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Le Distilbène® > Conséquences de l'exposition

RISQUE DE CANCER DU SEIN POUR LES

Pr Michel Tournaire, Paris.

On se souvient des effets du DES chez les « filles DES » exposées in utero : malformations génitales, cancers particuliers du col de l’utérus ou du vagin, infertilité, complications de grossesses.
Une nouvelle crainte concerne le risque de cancer du sein.
Deux grandes évaluations sur ce risque ont été faites, d’une part aux États-Unis, d’autre part aux Pays-Bas, avec des résultats discordants.

Étude américaine
Une étude de 2006 (1) comparait des « filles DES »exposées in utero à des femmes non exposées, à partir de questionnaires.
Cette étude a montré que les « filles DES » avaient un risque plus élevé de cancer du sein que les femmes non exposées, mais que ce risque dépendait de leur âge.
Il n’a pas été observé d’augmentation de risque pour les femmes de moins de 40 ans. Le risque était augmenté pour les femmes de 40 ans et plus, avec un « risque relatif », c’est-à-dire une multiplication du risque de 1,9, soit à peu près un doublement du risque. Pour les femmes exposées de 50 ans et plus, le risque est peut-être supérieur, mais le nombre de cas est insuffisant pour apporter une conclusion certaine.

Cette étude a eu des retombées médico-légales aux Etats Unis puisqu’une procédure rassemblant 53 plaignantes exposées in utero et ayant eu un cancer du sein est en cours.

Étude néerlandaise
L’analyse a porté sur des « filles DES » qui avaient répondu à un questionnaire (2). L’âge médian des « filles DES » était alors de 44 ans. Ce groupe a été comparé à la population générale aux Pays-Bas. Cette étude n’a pas trouvé d’augmentation de risque de cancer du sein, quel que soit l’âge.

Explication de cette discordance des résultats
Parmi les hypothèses permettant d‘expliquer ces résultats discordants se trouvent :
• la différence de méthode : comparaison avec un groupe témoin aux États-Unis et avec la population générale aux Pays-Bas,
• une différence d’âges des femmes étudiées, les femmes américaines étant plus âgées,
• mais surtout une possible différence de doses de DES prescrites aux femmes enceintes aux Etats-Unis et aux Pays-Bas.


Comparaison des doses de DES : qu’en est-il en France ?
L’étude américaine a trouvé des doses différentes selon les régions. Pour les traitements à « doses fortes », les mères ont reçu entre 7 500 et 12 400 mg de DES pour l’ensemble de leur grossesse. Pour ce groupe, le risque relatif de cancer du sein était de 2,17. Les « doses faibles » se situaient entre 1 500 et 3 200 mg. Le risque était pour elles bien inférieur, de 1,63.

Pour chiffrer les doses de DES reçues par les mères en France, et donc tenter d’évaluer une augmentation éventuelle du risque de cancer du sein chez leurs filles, nous avons repris les données originales d’études françaises de 1981 et 1992 (3).
Nous avons pu ainsi déterminer qu’en moyenne, une « mère DES » française a reçu 4 050 mg pour l’ensemble de sa grossesse. Dans 85% des cas les doses françaises se situaient au dessous des doses fortes américaines.

Comment expliquer ces différences de doses ?
En pratique, les doses variaient selon les pays, les régions et les médecins.

Aux Etats-Unis, beaucoup recommandaient des doses fortes.
En France, le dictionnaire des médicaments Vidal, recommandait des doses moyennes. De plus, en France le traitement était souvent interrompu au deuxième trimestre, ce qui explique les doses souvent basses dans notre pays.

La prescription de doses plus faibles en France fait espérer un risque de cancer du sein moindre pour les «filles DES» françaises mais ce n’est qu’un espoir.

C’est pour cette raison que l’association Réseau D.E.S France lance une étude nationale pour évaluer le risque de cancer du sein pour les "filles DES" françaises, et, à cette occasion faire le point sur l’ensemble des conséquences néfastes sur les trois générations. Se rendre sur le site spécifique dédié à cette étude : www.des-etude3generations.org
Cette étude est soutenue par la Mutualité Française et financée par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM).

Conclusion pratique
Quelle attitude proposer aux « filles DES » pour le dépistage par mammographie?
En fonction de l’étude de 2006 montrant un risque comparable à celui d’une femme avec un cas de cancer du sein chez une parente du premier degré (mère, sœur), nous avions proposé une mammographie annuelle.
Nous espérons que l’étude en cours aidera à préciser le risque de cancer du sein dans notre pays.

En attendant ces résultats voici les propositions qui peuvent être faites pour les « filles DES » de plus de 40 ans :
• si les doses reçues sont fortes (traitement tout au long de la grossesse), ou en l’absence d’information sur les doses, mammographie annuelle.
• si les doses ont été faibles avec prise limitée au premier trimestre mammographie tous les deux ans.


Bibliographie 1- PALMER J.R. et coll. Cancer Epidemiol Biomarkers 2006 ; 15:1509-14
2- VERLOOP J. et coll. Cancer Causes Control. 2010 ; 21:999-1007
3- TOURNAIRE M. et coll. Eur J Epidemiol. 2012; 27:315-6
4- SMITH OW, SMITH GV. Am J Obstet Gynecol. 1949; 10:994–1009.

« Mère DES » – 1ère génération

On appelle « mères DES » les femmes qui ont pris du DES pendant une ou plusieurs grossesses.

Les effets du DES

Cancer du sein

En 2001, les résultats préliminaires d’une étude statistique menée aux Etats-Unis ont fait penser que les cancers du sein étaient un peu plus fréquents chez les femmes ayant reçu du DES pendant leur grossesse.
Selon les auteurs, le risque était accru de 35% environ. Les mêmes auteurs ont publié en 2006 des résultats plus complets concernant 7.675 « mères DES ».
Chez elles,
o le risque de cancer du sein est effectivement faiblement augmenté,
o le risque de décès par cancer est le même que pour les autres femmes.
o ce risque n'augmente pas avec l'âge de ces femmes.

En pratique
o Le risque de cancer du sein est un peu augmenté chez les femmes qui ont pris du DES en cours de grossesse.
o Il leur est conseillé de faire un examen gynécologique annuel et un dépistage par mammographie tous les deux ans.



« Fils DES » - 2ème génération

Les « fils DES » ont été exposés au DES in utero, c’est-à-dire qu’ils sont nés d’une mère ayant reçu du DES pendant la grossesse.

Chez ces garçons, on a mis en évidence une plus grande fréquence de kystes bénins de l’épididyme, des hypotrophies des testicules, des cryptorchidies et des hypospadias.

Dans une étude récente (Perez K.M. 2005), il a été observé une légère diminution de la fertilité, sans toutefois réduire la probabilité d’être père.

Aucun cancer chez les garçons n’a été rattaché à l’exposition au DES, hormis ceux liés à la cryptorchidie, dans le cas où celle-ci n’aurait pas été traitée.

« Filles DES » – 2ème génération

On appelle «filles DES» les femmes qui ont été exposées au DES à l’époque où elles étaient encore au stade fœtal dans l’utérus de leur mère.

1 -Les effets du DES

Les «filles DES» ont le plus grand intérêt à connaître leur situation et à en faire part au corps médical, afin de vivre les différentes étapes de leur vie gynécologique dans les meilleures conditions de soins et de prévention.

A - Adénocarcinome à cellules claires du vagin ou du col utérin.

Il s’agit d’un cancer particulier, décrit pour la première fois aux Etats-Unis en 1971.
Dans 64% des cas, la preuve de l’exposition au DES est apportée, pour les autres elle n’est pas certaine ou a été exclue.
Sa fréquence est d’environ 1 cas sur 1000 femmes exposées au DES in utero.
Le nombre de cas diagnostiqués est évalué à 80 en France en 2007, correspondant à environ 80.000 filles exposées in utero. Il est survenu avec un maximum de fréquences entre 17 et 25 ans. Il devient très rare après 30 ans. Cependant, compte tenu de ces chiffres et de la possible survenue de quelques cas nouveaux à l'avenir, une surveillance est justifiée par examen gynécologique et frottis annuels.

B - Dysplasie du col

Il s’agit d’anomalies des cellules du col de l’utérus qui peuvent évoluer, après des années et en l’absence de traitement, vers un cancer du col de l'utérus (tel qu'on peut en voir apparaître sans exposition au DES).
Cet état précancéreux est dépisté grâce au frottis. Son traitement par laser ou par conisation permet de guérir ces lésions.
La dysplasie est deux fois plus fréquente en cas d’exposition in utero au DES.
C’est une deuxième raison de pratiquer des frottis annuels de surveillance.

C – Anomalies de l’appareil génital


L’exposition au DES in utero peut entraîner chez certaines des «filles DES» :

> Adénose du col de l’utérus et du vagin : présence sur la partie externe du col, voire du vagin, d’une muqueuse de type glandulaire qui, normalement, n’est située que dans le canal interne du col utérin.
L’évolution spontanée de l’adénose se fait vers une disparition progressive avec le
temps.

> Hypoplasie du col utérin : diminution ou absence de relief du col.

> Aspects particuliers du col, avec sillons, bourrelets ou crêtes (ce qui permet souvent de reconnaître l’exposition au DES in utero).

> Déformations de l’utérus :
- utérus en forme de T et cavité de petite taille (50% des cas),
- utérus petit dans sa globalité (hypoplasie dans 44% des cas),
- rétrécissement de la cavité (24% des cas),
- diverticules de l’utérus.

> Anomalies des trompes, parfois de petites tailles avec orifice rétréci.

Ces anomalies peuvent avoir pour conséquence :

> Stérilité, avec pour causes principales une insuffisance de glaire cervicale, des anomalies de l’ovulation, un mauvais fonctionnement des trompes et des difficultés d’implantation de la grossesse dans la muqueuse utérine.

> Accidents de grossesse (grossesse extra-utérine, avortements spontanés, prématurité).

D - Conséquence sur la surveillance gynécologique

Même en l’absence de tout symptôme, une consultation chez un gynécologue (si possible averti du problème DES) est indispensable chaque année pour :
> un examen gynécologique,
> un frottis du vagin et du col de l’utérus, pour le dépistage des dysplasies et du cancer,
> une colposcopie si le frottis en donne l’indication.

En cas de perte de sang inexpliquée entre les règles, un nouvel examen gynécologique doit être fait.

2 - Fertilité

Les «filles DES» peuvent avoir des anomalies de leur appareil génital. Certaines de ces atteintes peuvent provoquer des problèmes d’infertilité, dans environ 30 % des cas.

Les techniques de procréation médicalement assistée, adaptées à cette situation particulière, peuvent permettre aux couples d’accéder à leur désir d’enfant.
Ces techniques sont menées avec le souhait d’éviter les grossesses multiples en raison du risque accru de prématurité.

A - Problèmes spécifiques de fertilité

- Insuffisance de glaire cervicale : les anomalies du col, ainsi que certains traitements (électrocoagulation, cryothérapie, laser, conisation), diminuent la sécrétion de la glaire cervicale, ce qui peut générer une difficulté au passage des spermatozoïdes.
- Endométriose : plus fréquente chez les «filles DES».
- Perturbations de la fonction ovarienne.
- Malformations utérines : leur retentissement sur la fertilité est variable, parfois nul, parfois réel. Dans ce dernier cas, on peut observer un défaut d’implantation de l’embryon, en raison de la minceur de la muqueuse utérine ou d’un défaut de vascularisation de cette muqueuse.
Ce sont ces mêmes causes qui sont incriminées pour expliquer la plus grande fréquence de fausses couches du premier trimestre.

B - Bilan de fertilité
Le bilan comportera :
- un test de Hühner, pour juger de la qualité de la glaire cervicale,
- une hystérographie, pour dépister une anomalie de la cavité utérine et des trompes,
- une échographie, couplée à un doppler, pour évaluer les possibilités d’implantation de
l’embryon.
Ce bilan est intégré au bilan plus général de la fertilité du couple.

C - Thérapeutiques disponibles

Les méthodes sont les mêmes, qu’il y ait une exposition au DES ou non.

L’insémination intra-utérine peut être employée chez les femmes qui présentent une insuffisance de glaire cervicale.

La fécondation in-vitro est une méthode de deuxième intention en cas d’échec des inséminations, ou est pratiquée d’emblée s’il existe une anomalie des trompes.

3- Grossesse

A -Particularités

L’évolution des grossesses chez les « filles DES » se caractérise par des taux d’accidents plus élevés : grossesses extra-utérines, fausses couches précoces, fausses couches tardives et prématurité.
Pour cette raison, ces grossesses doivent être considérées comme à risque, même si elles se déroulent dans une bonne proportion des cas de façon normale, car on ne peut être certain de cette bonne évolution qu’après la naissance à terme.

> Grossesse extra-utérine
Le moins bon fonctionnement des trompes après exposition au DES explique que la grossesse s’arrête dans une trompe : dans 5% des grossesses environ, soit 6 fois plus souvent qu’en l’absence d’exposition au DES
Il importe de reconnaître le plus tôt possible ces grossesses, car il existe un risque de rupture de la trompe et d’hémorragie interne, d’où le conseil de faire une échographie à 7 semaines d’absence de règles pour vérifier la localisation de la grossesse.

> Fausses couches précoces

Les fausses couches précoces, au cours du premier trimestre, se caractérisent par un arrêt d’évolution de la grossesse, suivi de l’expulsion de l’œuf, spontanée ou avec l’aide de médicaments ou d’un curetage.
On sait maintenant que ces fausses couches sont inévitables, elles correspondent à un mécanisme de sécurité par lequel une grossesse anormale ou mal implantée s’interrompt d’elle-même.
Le nombre de ces fausses couches est plus élevé après exposition au DES, de l’ordre de 25% en moyenne en cas d’anomalies de l’utérus, contre 15% en l’absence d’exposition au DES.
La première cause de ce type de fausses couches est une anomalie chromosomique accidentelle lors de la fécondation. S’y ajoute, après exposition au DES, des difficultés d’implantation de la grossesse, liées à des anomalies de la structure et de la vascularisation de l’utérus.

> Fausses couches tardives

Ces fausses couches, au cours du 4ème ou 5ème mois (de 15 à 24 semaines d’absence de règles) se caractérisent par l’ouverture du col de l’utérus, suivie de l’expulsion du fœtus, alors que très peu de contractions ont été perçues et que la grossesse évoluait normalement jusque-là.
Il s’agit d’un accident particulier à l’exposition au DES in utero, puisqu’il se produit en moyenne dans 8% des grossesses de « filles DES », c’est-à-dire qu’il est 10 fois plus fréquent que dans la population non exposée au DES.
Ces accidents sont expliqués par les dimensions réduites de la cavité de l’utérus et par la faible résistance du col de l’utérus, qui est souvent de petite taille (hypoplasique) et de structure moins résistante aux contractions.
Le taux de ces fausses couches est en pratique plus élevé si le col est hypoplasique et s'il s’est déjà produit des accidents de ce type lors des grossesses antérieures.

> Prématurité
Globalement le taux d’accouchements prématurés est augmenté. Il est en moyenne de 13% au lieu de 5,5% en l’absence d’exposition au DES. En cas d’anomalie du col et/ou du corps de l’utérus, il atteint ou dépasse 19%.
Ce risque est donc multiplié par 2 ou 3. On peut surtout craindre un accouchement très prématuré, avant six mois (28 semaines), qui fait courir de gros risques au nouveau-né.

> Accouchement à terme

En l’absence d’exposition au DES, le taux moyen d’accouchements à terme (entre 37 et 41 semaines) est de 85%, tandis qu’après exposition au DES, ce taux est de 50% environ.

Il faut souligner que

- le fait d’avoir eu un ou plusieurs accouchements à terme ne met pas à l’abri d’un accident de fausse couche tardive ou de prématurité. Il s’agit là d’une particularité de l’exposition au DES.
- les études montrent que, au total, la très grande majorité des femmes exposées parviennent à avoir un ou plusieurs enfants, soit simplement, soit après avoir résolu des problèmes de fertilité ou après avoir subi des accidents de grossesse parfois répétés.

> Jumeaux
Ces grossesses sont particulièrement redoutées puisqu’elles sont censées ajouter au risque de prématurité des grossesses gémellaires classiques celui qui est attaché au DES.
On a cependant observé que, dans une série d’une vingtaine de grossesses de jumeaux, les termes de naissance étaient proches des termes habituels en dehors d’une exposition au DES.

B- thérapeutiques disponibles

Une technique en évaluation : l'hystéroplastie d’agrandissement.

La cavité de l’utérus peut être déformée par des épaississements du muscle utérin. Certaines équipes ont donc pensé à corriger ces particularités de la cavité de l’utérus, dans l’espoir d’améliorer la fertilité et de diminuer le risque éventuel de fausses couches.

Sous hystéroscopie, à l’aide d’un bistouri électrique, on sectionne les épaississements musculaires qui déforment la cavité utérine. Ce geste chirurgical simple, mais pas forcément anodin, expose à :
- des risques opératoires : lacération du col utérin, perforation de l’utérus,
- des risques pendant la grossesse et à l’accouchement : béance du col de l’utérus, rupture utérine, anomalie de l’insertion du placenta, hémorragies lors de l’accouchement.

Cette méthode a été évaluée en 2003 par un comité d’experts de la Haute Autorité de Santé (HAS). Voici ses conclusions : « en 2003, les données des 4 études ne permettaient pas d’apprécier l’efficacité et la sécurité de l’hystéroplastie d’agrandissement dans le traitement des anomalies utérines secondaires à l’exposition au DES. Cette intervention ne peut pas être systématique : des patientes exposées au DES in utero ayant des dysmorphies (anomalies de forme) utérines notables ont pu mener des grossesses à terme. Il ne s’agit pas d’une intervention de première intention chez les patientes n’ayant eu aucun antécédent d’infertilité et/ou d’accident gravidique. » (ajouter au lexique)

Il n’est donc pas légitime d’employer cette technique chez les «filles DES» qui n’ont pas eu de problème particulier de fertilité ou de grossesse.
L’indication ne s’envisage que chez celles qui ont eu :
- soit une stérilité prolongée non expliquée,
- soit des échecs répétés des implantations lors des fécondations in vitro (FIV),
- soit des fausses couches ou des avortements spontanés à répétition (au cours du 1er trimestre de grossesse).

Pendant la grossesse

Cerclage
Son but est de renforcer la résistance du col pour éviter son ouverture trop précoce.
Il se fait habituellement par la voie vaginale sous une brève anesthésie générale et consiste à placer un fil ou un ruban autour du col, comme le lien d’une bourse.
Plus rarement, le cerclage est mis par voie abdominale ou par coelioscopie.
En cas de col hypoplasique, il faut une technique particulière.

Le cerclage peut être utilisé dans deux situations :
- soit, le plus souvent, à titre préventif à la fin du premier trimestre,
- soit en cas de raccourcissement ou d’ouverture du col au cours du deuxième trimestre.

L’attitude des équipes est variable vis-à-vis du cerclage. Certaines (Ludmir) ont proposé de pratiquer un cerclage pour toutes les grossesses DES. D’autres l’appliquent si il y a eu dans le passé un ou des accidents de fausse couche tardive ou de prématurité. Certains ont une attitude intermédiaire : sachant que le risque est plus élevé en cas de col et/ou de corps de l’utérus de petite taille, ils l’appliquent dans ces situations, éventuellement dès la première grossesse.

Le cerclage est enlevé en début du 9ème mois. En cas de début d'accouchement prématuré, il peut être enlevé plus tôt.

Traitements médicaux
- Certains médicaments sont employés en cas de contractions anormales, soit en perfusion en cas de contractions intenses et rapprochées, soit sous forme de comprimés ou de suppositoires.
- Corticoïdes : il s’agit d’un traitement qui accélère la maturation pulmonaire du foetus. Ils est employé en cas de menace d’accouchement prématuré sévère.


Repos
Il est destiné à réduire les risques de fausse couche tardive et de prématurité et peut aller de la simple réduction des activités professionnelles ou sportives à un repos strict au lit, voire en hospitalisation.
Le repos est préconisé à partir du début du deuxième trimestre, ce qui correspond au début de tension de l’utérus avec sollicitation du col dans les cas de haut risque (col ou utérus de petite taille ou antécédent d’accident de grossesse).
Le niveau de repos recommandé peut être exprimé en nombre d’heures d’activité : par exemple, ne pas dépasser cinq heures d’activité debout ou assise par jour.
La surveillance peut faire appel à l’aide d’une sage-femme à domicile ou à l’Hospitalisation à Domicile (HAD).

L’hospitalisation ne paraît justifiée qu’en cas de menace aiguë de fausse couche tardive ou d’accouchement prématuré.

Les contraintes et inquiétudes entraînées par ces situations constituent une épreuve souvent très lourde pour ces femmes qui ont grand besoin de soutien de la part de leur entourage et de l’équipe médicale et psychologique.
Les associations de patientes jouent un rôle remarquable dans ce domaine.
Le décret du 30 juin 2006 permet une meilleure prise en charge de l’arrêt de travail, selon les modalités « congé de maternité ».

C – Suivi de la grossesse

Il est prudent de considérer ces grossesses à priori comme à risque, sachant que le niveau de risque varie d’une femme à l’autre en fonction de la présence ou non d’anomalies de l’utérus et de l’évolution des grossesses antérieures.

Choix de la maternité
Il est conseillé de choisir la maternité selon chaque cas. Par exemple, si le risque de prématurité s’avère élevé, choisir une équipe dans un établissement disposant d’un centre d’accueil de prématurés. L’organisation actuelle en réseau d’établissements permet d’être orientée si besoin en cours de grossesse par son médecin vers la maternité adaptée.

Précautions de début de grossesse
En raison du risque de grossesse extra utérine, il est recommandé de :
- faire le diagnostic précoce de la grossesse par un test sanguin au laboratoire, plus fiable que le test vendu en pharmacie,
- faire une échographie à 7 semaines, c’est-à-dire avec un retard de règles de 3 semaines, pour vérifier la localisation intra ou extra utérine de la grossesse,
- consulter d’urgence en cas de perte de sang ou de douleur dans le ventre.

Consultations de suivi de grossesse
La première consultation est essentielle pour élaborer le programme de prise en charge de la grossesse : rythme des consultations,organisation d’un éventuel cerclage, date d’arrêt de travail.
Les autres consultations permettent en particulier la surveillance du col par l’examen vaginal.
L’échographie vaginale peut être utile pour la surveillance du col, surtout dans le cas de menace d’accouchement prématuré.

Accouchement
L’accouchement des « filles DES » comporte une particularité : un risque plus élevé d’hémorragie après l’accouchement .

ATTENTION : urgence : Grossesse Extra Utérine

o Le risque de GEU est particulièrement élevé chez les « filles DES » (6 fois plus que chez les autres femmes). Il faut s’en méfier et ne pas oublier chez les « filles DES » que le risque de GEU existe aussi après une fécondation in vitro.

o Il faut penser à une GEU si on constate les signes suivants en début de grossesse :
- saignements vaginaux noirâtres ou bruns rougeâtres,
- douleurs abdominales en début de grossesse,
- malaises en début de grossesse.

o Si on suspecte une GEU, il faut consulter d’urgence le gynécologue ou l’équipe qui vous suit ou un service d'urgence, pour en faire le diagnostic le plus vite possible, en raison du risque de rupture de la trompe, avec une hémorragie interne qui peut être grave.

o Le dosage sanguin de HCG (hormone secrétée par l’œuf dès son implantation dans l’utérus), parfois répété, permet de vérifier le diagnostic de grossesse débutante.

o Une échographie permet de vérifier la position intra ou extra-utérine de l’œuf, à partir de 2 semaines de retard de règles.

o D’une façon générale, même en l’absence d’anomalie il est conseillé de pratiquer une échographie à 7 semaines d’absence de règles (c’est-à-dire après un retard de règles de 3 semaines) pour vérifier la localisation de la grossesse.

4 - Contraception

Le risque élevé de grossesse extra-utérine dû à l’exposition au DES influence le choix de la contraception.

Il est préférable d’éviter les stérilets, qui protègent des grossesses intra-utérines mais pas des grossesses extra-utérines.
Il faut également éviter les micro pilules progestatives, car elles ne bloquent pas toujours l’ovulation, induisant ainsi un risque de grossesse extra-utérine. Cependant, la pilule progestative à dosage supérieur est utilisable, car elle bloque l’ovulation.

La contraception la plus adaptée est la pilule habituelle, oestroprogestative, car elle bloque l’ovulation. Les autres voies d’administration des oestroprogestifs, patch ou anneau vaginal, sont aussi adaptées.

La contraception « mécanique » par préservatif est acceptable, mais son efficacité est imparfaite.

5 - Menopause

Les « filles DES » ont-elles une ménopause particulière ?
Lors de la prise en charge de la ménopause, les effets possibles des traitements hormonaux de substitution doivent être particulièrement pris en compte d’autant que ces « filles DES » ont subi une imprégnation hormonale in utero avec parfois des conséquences néfastes.
Certaines conservent vis-à-vis des hormones une rancœur les conduisant à une véritable réticence à des traitements hormonaux et beaucoup d'entre elles se posent des questions :
- Leur ménopause sera-t-elle plus précoce ?
- En cas de troubles occasionnés par la ménopause, quels traitements (hormonaux?) peuvent-
elles recevoir sans risque ?
- Doivent-elles faire l'objet d'un suivi particulier ?

Etat des connaissances
En France, on a administré du DES entre les années 1940 et 1980, avec un pic en 1968.
Il n'a pas été observé jusqu'à présent de modification de l’âge de la ménopause chez les « filles DES ».

Les traitements


> Hormones de substitution :
Chez les « filles DES » comme chez les autres femmes, quand les troubles liés à la ménopause sont peu importants, il n'est pas utile d'envisager des traitements hormonaux à priori. En revanche, s’il y a des troubles importants et si les autres traitements sont inefficaces, il est acceptable d’utiliser ces hormones de substitution.

> Autres médicaments disponibles :
Il faut se méfier des produits dits « naturels » à base de soja, car ils contiennent des doses variables d’hormones oestrogéniques. L’efficacité de ces produits n’est démontrée que sur les bouffées de chaleur (et de manière modeste) et leurs risques ne sont pas correctement évalués.

6 – Cancers - Suivi gynécologique

Un seul cancer est caractéristique du DES : l’Adénocarcinome à Cellules Claires du col de l’utérus ou du vagin.

Il existe une augmentation du risque de dysplasie du col de l’utérus. Il s’agit d’un état précancéreux, mais son dépistage grâce aux frottis et son traitement mettent à l’abri du cancer du col.

En 2006, une étude coordonnée par Pr J R Palmer a trouvé une augmentation du risque du cancer du sein chez les «filles DES» de plus de 40 ans. (voir paragraphe spécifique, ainsi que la présentation de l'étude actuellement en cours).

Pour les autres cancers (de l'ovaire, par exemple), l'étude de Hatch en 1998, n’avait pas trouvé d’augmentation de risque.

En pratique

Du fait des risques d’Adénocarcinome à Cellules Claires, de dysplasie du col et de l'augmentation de risque du cancer du sein après 40 ans, il est recommandé :
- à tout âge, un examen gynécologique annuel avec frottis,
- et à partir de 40 ans, une mammographie annuelle.

RECHERCHES EN COURS :

Effets psychiatriques des oestrogènes et des perturbateurs endocriniens

Le risque de complications psychiatriques chez les personnes exposées in utero au DES fait actuellement l'objet de débats.

Pour savoir si l’exposition au DES in utero peut avoir ou non des conséquences psychiatriques, la première étape consiste à rechercher un lien statistique entre l’exposition au DES in utero et l’existence d’un trouble mental (voir fiche technique n°6 – Comment prouver l’existence d’un lien de cause à effet ?).

En France, l'association HHORAGES a regroupé un certain nombre de cas de troubles psychiatriques chez les filles ou les garçons exposés au DES in utero. Cependant, dans ce type de regroupement, il existe un biais important lié au recrutement, ce qui ne permet pas d’apporter une conclusion définitive sur le rôle du DES dans ces cas.

La Revue Prescrire, connue pour son sérieux, a publié dans son n°333, de juillet 2011, un article intitulé "Troubles psychiques après exposition in utero au DES". Il s'agit de l'analyse des publications scientifiques parues sur le sujet, effectuée selon leur méthodologie habituelle.

La reproduction des textes Prescrire est interdite, sauf pour les abonnés individuels dans le cas d’une diffusion limitée, en petit nombre et à but non commercial.


Nous remercions Prescrire d'avoir donné à Réseau D.E.S. France, à titre exceptionnel, l'autorisation de diffuser cet article. Nous vous encourageons donc à le télécharger en cliquant ici.
Les articles de Prescrire sont particulièrement bien conçus, car ils permettent plusieurs niveaux de lecture. Ils commencent par un résumé, se poursuivent par une analyse détaillée et se terminent par une rubrique « en pratique ».

Ainsi, chacun de vous pourra bénéficier d'une vision large du sujet.


Notons que la revue Prescrire se réfère plus spécialement à trois publications se distinguant des autres par leur effectif élevé.

- Une étude américaine publiée en 2010, (réf.14 dans l'article Prescrire) comparant 1612 femmes exposées in utero au DES à 74628 femmes non exposées, qui a conclu sur le fait qu'un épisode de dépression était 1,5 fois plus fréquent chez les « filles DES ».

- Une étude française publiée en 2007 (réf. 15), qui a comparé 1680 hommes et femmes exposés in utero au DES, à 1447 membres de leur fratrie. Il n'a pas été retrouvé de différence statistique entre les deux groupes, quant à la fréquence de suicides, d'hospitalisations en psychiatrie, de consultations auprès de psychologue ou de psychiatre.

- Une étude américaine datant de 1993 (réf. 9), comparant 1711 femmes exposées in utero et 919 non exposées, avait montré que plus de femmes exposées in utero au DES avaient eu un diagnostic d'anorexie mentale et/ou de boulimie (rapport de 16 femmes exposées / 3 femmes non exposées), ou des pertes de poids inexpliquées (rapport de 33 femmes exposées / 4 non exposées).

Recherches en cours : 3ème génération

6 avril 2011 : A la suite d’informations récentes dans la presse nous avons reçu de nombreuses questions qui nous amènent à faire le point sur ce sujet.

1 L’augmentation du nombre d’hypospadias (ouverture de l’orifice urinaire sous la verge et non à l’extrémité) chez les « petits fils DES » nés de femmes exposées au DES in utero est déjà bien connue puisque rapportée dans 5 études depuis 2002.

2 Cette anomalie bénigne est évidente dès la naissance et se traite par une intervention chirurgicale.

3 Une mise à jour sur les conséquences de l'exposition au DES a été faite lors du colloque qui s'est tenu à Paris le 19 novembre 2010, sur les trois générations : mères, fils et filles, et petits-enfants (y compris les risques d'hypospadias).

4 Cela a été l'occasion de publier un ouvrage, diffusé par les éditions Vigot-Maloine dont nous vous proposons aujourd'hui de télécharger deux chapitres : le Dr Epelboin a rédigé celui consacré à la 3ème génération, le Pr Fénichel celui à la recherche.

5 Le point principal à garder en mémoire est que, les éléments connus sont rassurants : les « petits-enfants DES » ne sont pas touchés de la même manière que les « filles DES », ni en termes de gravité, ni en termes de fréquence,comme vous pourrez le lire ci-dessous.

Réseau D.E.S. France s'est engagé à diffuser une information juste, complète, sans inquiéter plus que de raison. Pour cela, l'association s'est dotée dès 1999 d'un Conseil Scientifique.

3ème génération : qu'en est-il ?
(informations mises en ligne en janvier 2009)
On appelle 3ème génération les petites-filles et petits-fils de femmes ayant pris du DES pendant la grossesse.

Les anomalies décrites ne concernent actuellement que les enfants des « filles DES ».

Compte-tenu des décalages de génération entre les « mères DES » et leurs petits-enfants, les enfants des « filles DES » ou des « fils DES » commencent seulement à atteindre l’âge où des anomalies de fertilité pourraient être observées chez cette 3ème génération.

La vigilance des chercheurs a été stimulée par les résultats d’une expérimentation menée chez les souris. La reproduction chez cet animal obéit à des mécanismes très différents de ceux de l’espèce humaine mais les souris ont 2 qualités expérimentales majeures : on peut s’en procurer beaucoup avec un petit budget et elles se reproduisent très vite. On peut donc obtenir facilement beaucoup de souris de 3ème génération.
En laboratoire, les chercheurs ont ainsi comparé les souris de 3ème génération descendantes de 2 lots de souris, les unes recevant du DES après fécondation, les autres non. Chez les souris femelles de 3ème génération DES, les biologistes ont observé une fréquence accrue des cancers utérins, de kystes de l’ovaire. Chez les souris mâles de 3ème génération DES, il y avait une fréquence accrue d’anomalies de l’appareil génital.
Transposer ces résultats aux humains serait fallacieux car il est fréquent que des anomalies de reproduction provoquées expérimentalement chez les souris ne soient pas observées chez les humains. Cependant, cette expérience a eu le mérite d’attirer l’attention sur l’intérêt de se poser des questions sur la 3ème génération issue de « mères DES ».

Chez les filles de 3ème génération DES

En 2002, à Houston (Texas, USA), l’équipe de RH Kaufman a publié les résultats de l’observation gynécologique très complète de 28 filles issues de « filles DES ». Les médecins ont constaté que les filles de 3ème génération ne présentaient aucune anomalie génitale, alors que leurs mères en étaient toutes porteuses.

La seule particularité a été rapportée dans une étude récente qui a trouvé, après l’apparition des règles, un léger retard dans l’installation d’un cycle régulier : 16 ans et 2 mois, au lieu de 15 ans et 8 mois pour le groupe témoin, ce qui constitue un événement mineur.

Chez les garçons de 3ème génération DES
En 2002, aux Pays-Bas, l’équipe de H. Klip a publié les résultats préliminaires obtenus en observant les 8.934 fils des 16.284 mères participant à la cohorte « Oméga ». Cette cohorte regroupe des femmes ayant des problèmes de fertilité. Les médecins ont trouvé 4 hypospadias chez les 205 fils de 3ème génération DES (2% des fils) et 8 hypospadias chez les 8.729 autres fils (0,1%).
Les chercheurs en ont conclu que le risque d’hypospadias reste rare chez les fils de
3ème génération DES mais qu’il est probablement beaucoup plus élevé que chez les autres garçons.

Au cours des dernières années, plusieurs enquêtes approfondies ont abouti à des conclusions plutôt rassurantes. Ainsi, par exemple, à Boston (Massachussets, USA), l’équipe de JR Palmer a comparé la fréquence des hypospadias chez les garçons de 3.916 « filles DES » et ceux de 1.746 autres mères. Il a trouvé des hypospadias chez 10 garçons de 3ème génération DES et 3 chez les autres garçons, ce qui lui a permis de conclure que le risque d’hypospadias n’est que très faiblement augmenté chez les garçons de 3ème génération DES (1,7 fois plus fréquent).

Aux Pays-Bas, les facteurs de risque d’avoir un hypospadias ont été analysés à Nimègue par les statisticiens de l’équipe de MM Brouwers. En étudiant tous les dossiers hospitaliers de la région, ils ont trouvé 583 cas d’hypospadias. Ils ont ensuite sélectionné un échantillon-témoin de 251 personnes de sexe masculin. En comparant les 2 groupes, ils ont étudié ce qui favorise la présence d’un hypospadias chez les enfants mâles. Le facteur de risque le plus fréquent est une prédisposition génétique : le risque est multiplié par 9 environ quand le père du garçon a lui aussi un hypospadias.
Le second facteur de risque est lié à une insuffisance placentaire pendant la grossesse, cette insuffisance étant surtout liée à une anémie ou au tabagisme. Pour ce second facteur de risque, la fréquence des hypospadias est multipliée par 2 environ. Enfin, le troisième facteur de risque d’hypospadias est dû à l’exposition de la mère à une substance capable d’interférer avec les hormones naturelles, le DES notamment. Le risque d’hypospadias est également multiplié par 2 environ.

Enfin, en 2005, JC Pons a trouvé dans une étude portant sur 240 garçons nés entre 1993 et 2002 dans une maternité de Paris, d’une mère exposée in utero, comparé à 17.393 garçons sans exposition, une augmentation du taux d’hypospadias de 1,23% contre 0,25%.

On peut en conclure provisoirement que le risque d’hypospadias est modérément accru chez les garçons de 3ème génération DES. Cependant cette anomalie ne concerne qu’un petit nombre de ces garçons (moins de 2%).

Chez les garçons et filles de 3ème génération : anomalies de l'oesophage ?
Très récemment, une équipe hollandaise de chirurgie pédiatrique menant une enquête sur les causes possibles des malformations congénitales graves de l’œsophage (rétrécissement), a constaté qu’il était difficile d’expliquer ces malformations par une anomalie génétique précise. Ils sont donc partis à la recherche d’autres causes. Ainsi, ils ont cherché si le DES pouvait avoir une influence.
Ils ont examiné les dossiers de 8.848 enfants du nord des Pays-Bas inscrits dans le registre EUROCAT des porteurs de malformations congénitales. Ils ont ensuite recherché qui, parmi eux, avait comme mère une « fille DES ». Ils ont alors constaté que 4 des 117 enfants porteurs de malformations graves de l’œsophage descendent d’une « fille DES », (soit 3,4%), alors que, chez les 8.731 autres porteurs de malformations, 32 sont les enfants d’une « fille DES », (soit 0,37%).
Ces résultats demandent à être confirmés car, selon les experts de ce type d’étude, les possibilités d’erreurs sont nombreuses. Cependant, si ces résultats sont confirmés, cela signifierait que, chez les enfants nés d’une « fille DES », le risque d’être porteur d’une malformation grave de l’œsophage est multiplié par 10.
Un tel constat prouverait alors que le DES pourrait avoir des effets extra-génitaux sur la 3e génération.

Au total, pour la troisième génération et avec un recul maintenant important, les anomalies observées sont rares. Une inquiétude à ce sujet est souvent exprimée dans les familles DES. A ce jour, les informations que nous avons permettent d'être rassurant.

Ceci n’empêche pas de rester vigilant et de poursuivre les recherches.



En pratique

Les enfants nés de « filles DES » (3ème génération) ont peut être un risque légèrement accru de certains problèmes de santé :
- hypospadias chez 2% des garçons,
- retard de 6 mois dans l’apparition de règles stables chez les filles,
- rétrécissement de l’œsophage chez les filles ou garçons (en attente
de confirmation).

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