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Le Distilbène® > Historique

Les années 30 :

1938 : Un médicament séduisant à prescrire aux femmes enceintes
Le diéthylstilboestrol (DES) est la dénomination commune internationale d’un œstrogène de synthèse découvert en 1938 par le médecin et chimiste anglais Charles Dodds. Le procédé de fabrication imaginé par Charles Dodds a le mérite d’être très peu couteux à mettre en œuvre.
Listes des noms commerciaux du DES
A cette époque, les biologistes montrent qu’en cas de menace de fausse couche, le taux des œstrogènes dans les urines diminue. Les médecins en déduisent que la fausse couche résulte d’un manque d’œstrogènes. Ils supposent alors qu’en donnant un supplément d’œstrogènes aux femmes enceintes, elles feront moins de fausses couches.
Il faut se souvenir qu’avant la seconde guerre mondiale, les médecins se contentaient d’arguments de ce type pour recommander la prescription d’un médicament. Les « essais cliniques » étaient rares et très «rustiques». Ainsi, par exemple, la streptomycine (antibiotique) a été prescrite chez les malades atteints de méningite tuberculeuse après un essai clinique ne portant que sur quelques dizaines de cas, ce qui ne l’a pas empêchée de guérir cette forme de tuberculose toujours mortelle auparavant.
Le DES est alors considéré comme une « pilule miracle » permettant d’éviter les fausses couches grâce à un apport d'œstrogènes. Par extension, sa prescription est envisagée, sans preuve particulière, pour toutes sortes d’autres usages. Dans un souci philanthropique, Charles Dodds ne dépose pas de brevet et laisse ce médicament dans le domaine public (le découvreur du DES sera d’ailleurs fait Lord par la Reine Elisabeth II en 1964, en reconnaissance de son apport important à la recherche médicale.

Les années 40 : Commercialisation du Distilbène

A partir de 1947, des centaines de firmes pharmaceutiques se mettent à commercialiser le DES, permettant la prescription du médicament à des millions de femmes enceintes dans la plupart des pays développés. En France, il a été prescrit essentiellement sous les marques suivantes :
Distilbène® produit par le laboratoire Borne, puis par le laboratoire UCEPHA (racheté par UCB Pharma),
Furostilboestrol® produit par le laboratoire UCEPHA (racheté par UCB Pharma),
Stilboestrol-Borne® produit par le laboratoire Borne, (aujourd'hui Novartis) jusqu'en 1974.
Les prescriptions de DES chez des femmes enceintes sont devenues très rares en France après 1978 mais quelques prescriptions ont encore été signalées jusqu’en 1980.

Les années 50

1953 : Aux Etats-Unis, les prescriptions commencent à chuter
Le pic de prescription du DES, produit considéré jusque-là comme la prescription de référence chez les femmes enceintes, est atteint en 1952. Ensuite, le nombre des prescriptions diminue. En 1953, le Dr W. Dieckmann publie les résultats d’une étude clinique évaluant l’efficacité du DES selon un protocole d’étude particulièrement bien conçu. Il constate que le DES ne diminue pas l'incidence des accidents de grossesse et même que « les résultats semblent indiquer que le stilboestrol favorise les accouchements prématurés. Ce peut être dû à un taux hormonal excessif. ». Il constate aussi que « bien que le taux de fausses couches soit plus élevé dans le groupe traité par stilboestrol que dans le groupe témoin, le nombre total de patientes était trop faible pour obtenir un résultat significatif». Il conclut que « le stilboestrol ne réduit pas l’incidence des fausses couches, de la prématurité ou de la postmaturité. Les bébés prématurés nés d’une mère traitée par stilboestrol ne sont ni plus ni moins matures que les bébés prématurés nés d’une mère appartenant au groupe témoin. Il ne diminue pas l’incidence de la mortalité périnatale. Il ne diminue pas la fréquence de la toxémie gravidique ». Au cours des années suivantes, d’autres œstrogènes commencent à apparaitre sur le marché américain. Peu à peu, ils supplantent le DES.

Les années 60

Graphiques de prescription du DES

1964 - 1971 : En France, les prescriptions continuent de progresser
En France, le nombre des prescriptions de DES continue d’augmenter. Une enquête rétrospective de l'INSERM, publiée en 1983 par le Pr Spira, sur les prescriptions médicamenteuses pendant la grossesse, estimera qu’en 1964, le DES était utilisé dans 1,2% des naissances (statistiques ne tenant pas compte des prescriptions en piqures et en suppositoires).
En 1967, la notice du Distilbène® dans le dictionnaire Vidal ne comporte pas moins de cinq indications pour la femme enceinte. La même année, un embryologiste, le Pr Gabriel-Robez, signale une "action tératogène du dipropionate de diéthylstilboestrol injecté à la souris à des doses variables, du 9e au 11e jour de la gestation". L'importance des anomalies et leur nombre sont en rapport direct avec les doses utilisées.
Au même moment, aux Etats-Unis, un médecin canadien, le Pr D.H. Carr, publie un article démontrant que les fausses couches sont liées à des problèmes génétiques. Ainsi, les chutes de taux hormonaux précédant les fausses couches spontanées ne sont pas la cause mais la conséquences de l’arrêt de ces grossesses, invalidant du même coup les hypothèses qui, vingt ans plus tôt, avaient servi d’argument pour la prescription du DES chez les femmes enceintes.

Les années 70

1971 : Un médicament interdit aux Etats-Unis
En 1971, l’apparition alarmante de cas de cancers (Adeno-Carcinome à Cellules Claires ou ACC) du vagin ou du col utérin chez de jeunes femmes âgées de 14 à 22 ans, mettent la communauté médicale en alerte. Ce cancer très rare n’a jamais été observé chez des femmes aussi jeunes. Le journal médical américain New England Journal of Medecine fait mention d’un lien possible entre le DES et le cancer à cellules claires chez des jeunes femmes exposées in utero au DES prescrit à leur mère (Herbst A et col.).
Le Ministre de la santé des Etats-Unis met en garde contre l'utilisation du DES pendant la grossesse. Le Dr Arthur Herbst établit un registre international des cas de cancers à cellules claires. Sept mois plus tard, la FDA recommande aux médecins de cesser de prescrire du DES aux femmes enceintes. Le Canada fait de même peu après.

1977 - Un médicament contre-indiqué en France chez les femmes enceintes
En Europe, l’Angleterre interdit le DES en 1973, la Belgique et les Pays-Bas en 1975, l’Irlande en 1976. Les informations alarmantes se multiplient.
En 1974, J. Henry-Suchet fait la première communication sur des cas d'adénose vaginale.
En 1975, l’équipe du Pr J. Barrat publie un des premiers cas français d'adéno-carcinome du vagin. La publication est accompagnée d'une mise en garde préventive. En France, l'indication du Distilbène® dans les avortements spontanés et à répétition est supprimée en 1976.
En 1977, le dictionnaire Vidal, révisé par la « Commission Alexandre » est devenu la référence française officielle en matière d’information sur les médicaments. Il mentionne que le DES est contre-indiqué chez la femme enceinte. Malgré ces interdictions, le DES continue à être prescrit dans certains pays jusqu’au milieu des années 80. En France, le Distilbène® a été prescrit sporadiquement au-delà de 1977.

Les années 80

1980 - Le DES n’est plus prescrit chez les femmes enceintes
A partir de 1980, le DES restera utilisé dans le monde dans certaines indications : traitement substitutif de la ménopause, blocage de la lactation, cancer de la prostate, pilule du lendemain, traitements de l’acné et des problèmes gynécologiques, préparation des transsexuels au changement de sexe, ralentissement ou accélération de la croissance des jeunes filles et garçons, et comme stimulateur de croissance du bétail.
En France, aujourd’hui, le diéthylstilboestrol reste commercialisé sous le nom de Distilbène®, uniquement dans l’indication de certaines pathologies prostatiques.

Depuis 1980 – Information et prise en charge des patientes exposées
L’administration à grande échelle de DES aux femmes enceintes jusqu’en 1980 a, maintenant encore, des conséquences sur les générations suivantes, notamment sur les « filles DES » qui veulent avoir des enfants, de nombreuses années après leur exposition au DES pendant la grossesse… de leur maman.
Il faut prendre en charge ces femmes et être à l’affût de conséquences médicales ignorées.
Peu à peu, partout dans le monde, des groupes de patients sont créés par des personnes directement concernées estimant que l'information sur les conséquences du DES est insuffisante, réductrice et souvent erronée, voire même inexistante. Parfois,il faut lutter contre le déni. Ainsi, en Australie, où l’usage du DES a été très largement répandu, lorsqu’à la demande du « groupe DES Action » le Ministère de la Santé a ouvert une « clinique DES » à Victoria, beaucoup de gynécologues australiens ont prétendu que la prescription du DES ne concernait que la ville de Victoria. On pourrait très facilement décrire les mêmes sortes de dénégations dans tous les pays développés, notamment en France.

Années 90 : le DES, perturbateur endocrinien

Rubrique en cours de construction

site du Sénat : LA NAISSANCE DU CONCEPT DE PERTURBATEURS ENDOCRINIENS ; L'invention du mot à Wingspread en 1991

Site du Sénat : Distilbène (diethylstilbestrol) et chlordécone, deux preuves chez l'homme

Intervention du Pr Fénichel lors du colloque organisé par l'association en 2010 : http://www.des-france.org/_uploads/colloques/p-fenichel-enseignements-du-des-pour-la-recherche.pdf

Intervention à écouter : http://www.des-france.org/association-reseau-DES/colloques.php

Depuis 2010 : études sociologiques sur le DES

Depuis plusieurs années, le DES intéresse les sciences sociales.

Distilbène : quelles leçons sociologiques ? Une expérience médicale et sociale des perturbateurs endocriniens (2010-2013).

Nous reproduisons ici un article publié dans notre revue trimestrielle « La Lettre » de mars 2013.

Emmanuelle Fillion (Maison des sciences sociales du handicap) et Didier Torny (INRA), sociologues

Notre enquête sociologique a été financée par le Programme national de recherche du ministère de l’Écologie et du Développement durable sur les perturbateurs endocriniens (PE).
Le DES est le premier PE identifié, son histoire constitue donc la première expérience sociale des perturbateurs endocriniens sur une grande échelle. Notre travail se concentre sur l’histoire française.

Les premiers constats que nous avons faits et qui ont guidé ensuite nos questionnements sont les suivants. L’histoire américaine du DES est celle d’un retard, d’une catastrophe qui aura duré plus de 30 ans avant que les alertes ne soient entendues. Mais la France a encore creusé ce déficit. Les motifs et processus ayant présidé à ce « sur-retard » doivent être éclairés pour espérer une visibilité et des anticipations réalistes sur le dossier des perturbateurs endocriniens. En effet, le DES s’impose comme un épisode fondateur en fonction duquel s’ajustent pour partie d’autres substances chimiques, à mesure qu’elles sont identifiées comme menaçantes pour la fertilité et la reproduction humaines. Les familles exposées au DES sont encore aujourd’hui une source de connaissance première. Notre enquête1 montre que les leçons tirées ont été globalement minces, mais pas nulles. Plusieurs volets doivent être distingués.

Pharmacovigilance : des apprentissages quasi-inexistants
Quand nous avons commencé notre enquête au printemps 2010, les personnels de santé publique et des institutions médicales nous ont dit qu’une telle affaire ne pourrait plus se produire. Les affaires qui ont suivi ont montré au contraire que le DES, loin d’être un médicament et un problème isolés, a une très forte portée en termes de pharmacovigilance.
Le scandale du Mediator qui a éclaté fin 2010 et celui des pilules de 3e et 4e générations depuis décembre 2013 ont remis la pharmacovigilance au centre des inquiétudes. Ils montrent que la multiplication des agences sanitaires et des procédures d’encadrement ne garantit pas la sécurité des médicaments. Comme pour le DES il y a 40 ans, sont à nouveau posées les questions de la collusion de l’Etat avec les intérêts industriels, des liens entre experts et firmes, des limites d’une pharmacovigilance post-Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) laissée aux laboratoires, du peu de cas fait aux observations cliniques alarmantes, du manque de prise en considération des effets indésirables rares, de la multiplication de prescriptions hors AMM de produits à risque à des gens qui ne sont pas malades…
En juin 2010, l’interdiction du Bisphénol A (substance chimique cousine du DES), en 2011 l’interdiction des phtalates et parabènes a posé la question des effets transgénérationnels de nombreuses substances (les parabènes sont présents dans près de 400 médicaments). Sont ainsi relancées les questions des effets délétères à distance de l’exposition (ce qui ne se voit pas rapidement n’est pas pour autant inexistant), des fragilités spécifiques aux expositions in utero (la période d’exposition importe plus que les doses), des effets sur plusieurs générations (il y a des transformations génétiques causées par des expositions environnementales) et de la menace pour la fertilité humaine.

Des apprentissages cliniques limités
Faute d’avoir bâti à temps des cohortes de femmes ayant pris du DES et de leur descendance, ces populations sont demeurées largement invisibles en France. On s’est privé ainsi d’un outil de connaissance des effets à long terme du DES. Aujourd’hui encore, certains gynécologues disent n’avoir - jamais vu de « filles DES » -. Ces femmes subissent encore très régulièrement une longue errance diagnostique. Pour celles d’entre elles qui sont mortes d’un cancer, la question restera toujours posée de savoir si elles n’auraient pas pu être sauvées par une information appropriée. Parmi les autres, un grand nombre subit encore aujourd’hui des soins inadaptés, voire iatrogènes.

Des pratiques cliniques adaptées aux « filles DES » ont été mises en oeuvre, grâce à la mobilisation volontaire de quelques praticiens, mais elles sont demeurées marginales et méconnues. L’accès à celles-ci nécessite de facto la connaissance de son statut de « filles DES » et le passage par les associations. L’absence de « fléchage » institutionnel des consultations « spécialisées » de Saint-Vincent-de-Paul est à cet égard révélatrice. La méconnaissance générale des formulaires de congés maternité spécifiques en est un autre signe. Tout cela rend centrale l’action des associations, y compris dans l’univers médical et scientifique. L’enquête actuellement engagée par Réseau D.E.S. France sur les cancers du sein des « filles DES » vient ici encore combler un vide dangereux.

Apprentissages et innovations sur la scène judiciaire
L’espace judiciaire en revanche montre un véritable apprentissage en devenir à partir du contentieux Distilbène. Les témoignages de victimes et les premières décisions de justice à partir des années 2000 ont permis à de nombreuses personnes concernées de se saisir, non plus comme des malades isolés, mais comme un groupe exposé, pouvant légitimement demander une reconnaissance et, le cas échéant, une réparation de leur préjudice.
Par ailleurs, le contentieux DES a permis des avancées importantes concernant les droits des victimes. Il a notamment établi de nouvelles règles jurisprudentielles sur les preuves d’exposition à fournir : à condition que l’exposition soit avérée, c’est à l’entreprise pharmaceutique de démontrer qu’elle n’est pas à l’origine des dommages. Des jugements ont condamné, in solidum (solidairement) l’ensemble des producteurs quand aucun ne pouvait faire la preuve que ce n’était pas « son » produit qui avait causé les dommages.
La jurisprudence a également permis la reconnaissance du dommage en cascade aux 2e et 3e générations. Enfin, la Cour de cassation a défini une « obligation de vigilance » pour les industriels : les publications, même marginales et isolées, devraient entraîner à l’avenir des conduites de précaution de la part des producteurs. Néanmoins, il faut noter que c’est à propos des « maladies signatures » de l’exposition au DES (cancer ACC, utérus en T) que cette jurisprudence s’est construite. Quand le lien ne peut être établi de manière exclusive entre le produit et le dommage, les chances de gagner ne disparaissent pas, mais elles s’amenuisent.

Pour conclure, on peut dire que les leçons ont été très faibles, mais que le dossier reste actif. Dans cette enquête sur le DES, comme pour les autres affaires sanitaires que nous avons étudiées, on constate que c’est le plus souvent la mobilisation des victimes qui permet de rendre public un problème sanitaire grave. Notre travail est loin d’être achevé. Grâce à votre concours, nous avons collecté des matériaux d’une richesse considérable, notamment sur l’expérience des familles touchées, qui appellent encore de nombreuses analyses dont nous vous tiendrons bien entendu informés.


Suite à l’enquête menée de 2010 à 2013, Emmanuelle Fillion (EHESP) et Didier Torny (INRA), sociologues, poursuivent leurs travaux, publient et interviennent dans différents colloques...

Plusieurs de leurs interventions sont désormais en ligne :


« Etre à risque, être atteinte, être malade, être patiente : trajectoires cliniques des "filles Distilbène" », est visible sur la chaine Paris-Diderot sur YouTube.

Cette vidéo a été tournée dans le cadre du colloque « Vivre la maladie. Expériences et identités contemporaines », organisé en mars 2014 par le programme interdisciplinaire Sorbonne Paris Cité, intitulé « La personne en médecine ».


« De la réparation individuelle à l’élaboration d’une cause collective. L’engagement judiciaire des victimes du Distilbène » est visible sur Canal U, la webtv de l’enseignement supérieur et de la recherche.

Cette communication a été effectuée en présence de Mme Christiane Taubira, Garde des Sceaux, lors du colloque « La justice sous le regard des sciences sociales » , le 22 mai dernier à l’Ecole des Hautes Etudes en Sciences Sociales, pendant la table ronde « Les voies judiciaires pour la victime : action collective et action individuelle ».


La santé : du public à l’intime, ouvrage collectif, est paru aux Presses de l’EHESP.
Le 1er chapitre, rédigé par Emmanuelle Fillion et Didier Torny, est dédié au Distilbène : «Des malades rendus visibles par le droit ? L’expérience judiciaire individuelle et collective des victimes du Distilbène».
22 € - Code EAN : 978-2-8109-0336-8
A commander sur www.presses.ehesp.fr


Coline Salaris est docteure en sciences politiques.

Fin 2015, elle a soutenu sa thèse :
" Mobilisations en souffrance. Analyse comparative de la construction de deux problèmes de santé publique (Familles victimes du Distilbène et agriculteurs victimes des pesticides)".

Sa thèse peut être consultée et téléchargée en cliquant ici.

Pour mieux connaître le parcours de Coline Salaris, cliquez ici.