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Cancer du sein et "filles DES"
Pour les "mères DES"
"Fils DES" - 2ème génération
Le DES : quels effets sur les filles ?
"Filles DES" et fertilité
Grossesse DES : quelles particularités ?
Grossesse DES : thérapeutiques disponibles
Suivi de grossesse DES
Attention urgence ! Grossesse extra-utérine
"Filles DES" et Contraception
"Filles DES" et ménopause
"Filles DES" : cancers, suivi gynécologique
Recherches en cours : effets psychiatriques ?
3ème génération : recherches en cours

RISQUE DE CANCER DU SEIN POUR LES "FILLES DES"

Communication du Pr Michel TOURNAIRE (Hôpital Saint Vincent de Paul, PARIS).

Nous voulons apporter des informations sur une probable élévation de risque de cancer du sein chez certaines jeunes femmes exposées in utero au DES, dites « filles DES ».

Elévation de risque chez les « filles DES » à partir de 40 ans.
Une étude américaine (1) a montré que les « filles DES » ont un risque plus élevé de cancer du sein que les femmes non exposées, mais que ce risque dépendait de leur âge.
Il n'a pas été observé d'augmentation de risque pour les femmes de moins de 40 ans. Le risque est augmenté pour les femmes de 40 ans et plus : "risque relatif” de 1,91, soit à peu près un doublement du risque.
Plusieurs études avaient été publiées sur ce sujet et les résultats ont évolué avec l’avancée des années. En 1998, le taux de cancers du sein n'était pas augmenté. En 2002, le risque était trouvé en légère augmentation, mais le nombre de cas n’était pas suffisant pour conclure.
Il a fallu attendre 2006 (1) et l'élévation de l’âge des « filles DES » américaines, qui sont en moyenne plus âgées qu’en France, pour que ce risque soit confirmé.
Une publication hollandaise de mars 2010 (3) ne retrouve pas d’élévation du taux de cancers du sein chez les « filles DES », même à 40 ans et plus. Pour expliquer cette différence avec l’étude américaine les auteurs évoquent le fait que l’âge de la population étudiée était inférieur à celui de la population américaine. Il faut donc attendre quelques années pour ré-évaluer le risque réel dans ce groupe européen à un âge plus avancé.

Que signifie ce chiffre ?
En France, le risque moyen de survenue d'un cancer du sein par an est de 1/1123 femmes (2). Pour les “filles DES”, il passe à 1/588.
Cette élévation de risque chez les « filles DES » est à comparer aux autres facteurs de risques : il est légèrement inférieur au risque d'une femme dont une parente de premier degré (mère, sœur ou fille) a eu un cancer du sein (risque relatif : 2).
En cas de sur-poids le risque est multiplié par 2,5.
Il faut retenir que, comme le montrent ces chiffres, même avec une élévation de risque comme celle des « filles DES », la plupart n'auront jamais de cancer du sein.

Types de traitements par le DES.
L’étude de PALMER de 2006 (1) a comparé le risque selon la date de début de traitement en cours de grossesse. Il n’y avait pas de différence entre les groupes avec début de traitement avant la 9° Semaine d’ « Aménorrhée » (SA), de la 9° à la 12° SA ou après la 12° SA.
Plus intéressante est la comparaison entre les traitements selon les doses reçues. Pour des doses faibles le risque était de 1,63, alors qu’ il était de 2,17 pour les doses fortes, le risque moyen pour l’ensemble des traitements étant de 1,91.
Dans cette étude américaine, la majorité des traitements étaient de type forte dose. On sait qu’en France les traitements habituels étaient de type faible dose, donc avec moindre risque, mais certains prescrivaient le traitement à forte dose.
Cependant cette information est rarement disponible en pratique et ne change pas, comme nous le verrons, la surveillance.
(Le traitement type de forte dose était de 5 mg au début du traitement avec augmentation progressive : 25 mg à 14 SA, 50 mg à 20 SA ,100 mg à 30 SA et 125 mg à 34 SA. Pour les faibles doses le début était identique avec 5 mg, puis l’augmentation plus lente arrivait à des doses deux fois inférieures environ.)

Caractéristiques des cancers.
Dans l’étude de Palmer les cancers du sein chez les « filles DES » n’étaient pas différents de ceux des femmes non exposées au DES en ce qui concernait leur taille, leur type microscopique, les récepteurs hormonaux de ces tumeurs ou le taux d’atteinte des ganglions .
Les traitements proposés sont donc les mêmes, que l’on ait été exposée au DES ou pas.

Explication de cette augmentation.
Cette élévation ne paraît pas être liée à une modification des gènes, ce qui est rassurant pour les générations suivantes.
On sait que la survenue du cancer du sein est liée, entre autres, à l’intensité et à la durée de l’exposition à certaines hormones, les oestrogènes. Ainsi le nombre de ces cancers est un peu supérieur chez les femmes qui ont une ménopause tardive.
Il semble que l’exposition aux oestrogènes pendant la vie intra utérine ait un effet plus marqué. A titre de comparaison, on a observé une légère augmentation du taux de cancer du sein chez les jumelles. Or, une caractéristique des grossesses gémellaires est la production par le corps de la mère d'une quantité d’hormones supérieure.
Le mécanisme évoqué est une augmentation du nombre des cellules de la glande mammaire, ce qui conduirait plus tard à un accroissement du risque de transformation maligne.
Le DES, œstrogène artificiel, aurait aussi cet effet.

Conclusions pratiques.
Pour les « filles DES » de plus de 40 ans quelle que soit la dose de DES reçue, le risque est comparable à celui d'une femme ayant un cas familial proche. La même surveillance est donc proposée. On sait déjà qu'il est conseillé un examen annuel avec frottis chez les « filles DES ». Il faut donc continuer ce rythme de consultation annuelle comportant un examen des seins et ajouter le dépistage par mammographie chaque année.

Nous comprenons bien que cette information ne va pas être la bienvenue dans les familles concernées par le DES, mais elle nous a semblé nécessaire, puisque des précautions adaptées sont possibles et que les chances de guérison avec un diagnostic précoce sont très bonnes.

Nous suivrons les publications et vous tiendrons informés.
Rappelons que l’ensemble des données sur DES et cancers pour les trois générations sera présenté lors du colloque sur le DES à Paris le 19 novembre 2010.

Bibliographie.
1 PALMER J.R. et coll. Cancer Epidemiol Biomarkers 2006 ;15 :1509-14
2 ROCHEFORT H. et coll. Bull Acad. Natle Méd. 2008 ;192 :161-180
3 VERLOOP J. et coll. Cancer Causes Control 4 mars 2010 (en attente de publication)

« Mère DES » – 1ère génération

On appelle « mères DES » les femmes qui ont pris du DES pendant une ou plusieurs grossesses.

Les effets du DES

Cancer du sein

En 2001, les résultats préliminaires d’une étude statistique menée aux Etats-Unis ont fait penser que les cancers du sein étaient un peu plus fréquents chez les femmes ayant reçu du DES pendant leur grossesse.
Selon les auteurs, le risque était accru de 35% environ. Les mêmes auteurs ont publié en 2006 des résultats plus complets concernant 7.675 « mères DES ».
Chez elles,
o le risque de cancer du sein est effectivement faiblement augmenté,
o le risque de décès par cancer est le même que pour les autres femmes. 
o ce risque n'augmente pas avec l'âge de ces femmes.
 
En pratique
o Le risque de cancer du sein est un peu augmenté chez les femmes qui ont pris du DES en cours de grossesse.
o Il leur est conseillé de faire un examen gynécologique annuel et un dépistage par mammographie tous les deux ans.

« Fils DES » - 2ème génération

Les « fils DES » ont été exposés au DES in utero, c’est-à-dire qu’ils sont nés d’une mère ayant reçu du DES pendant la grossesse.

Chez ces garçons, on a mis en évidence une plus grande fréquence de kystes bénins de l’épididyme, des hypotrophies des testicules, des cryptorchidies et des hypospadias.

Dans une étude récente (Perez K.M. 2005), il a été observé une légère diminution de la fertilité, sans toutefois réduire la probabilité d’être père.

Aucun cancer chez les garçons n’a été rattaché à l’exposition au DES, hormis ceux liés à la cryptorchidie, dans le cas où celle-ci n’aurait pas été traitée.

« Filles DES » – 2ème génération

On appelle «filles DES» les femmes qui ont été exposées au DES à l’époque où elles étaient encore au stade fœtal dans l’utérus de leur mère.

1 -Les effets du DES

Les «filles DES» ont le plus grand intérêt à connaître leur situation et à en faire part au corps médical, afin de vivre les différentes étapes de leur vie gynécologique dans les meilleures conditions de soins et de prévention.

A - Adénocarcinome à cellules claires du vagin ou du col utérin.

Il s’agit d’un cancer particulier, décrit pour la première fois aux Etats-Unis en 1971.
Dans 64% des cas, la preuve de l’exposition au DES est apportée, pour les autres elle n’est pas certaine ou a été exclue.
Sa fréquence est d’environ 1 cas sur 1000 femmes exposées au DES in utero.
Le nombre de cas diagnostiqués est évalué à 80 en France en 2007, correspondant à environ 80.000 filles exposées in utero. Il est survenu avec un maximum de fréquences entre 17 et 25 ans. Il devient très rare après 30 ans. Cependant, compte tenu de ces chiffres et de la possible survenue de quelques cas nouveaux à l'avenir, une surveillance est justifiée par examen gynécologique et frottis annuels.

B - Dysplasie du col

Il s’agit d’anomalies des cellules du col de l’utérus qui peuvent évoluer, après des années et en l’absence de traitement, vers un cancer du col de l'utérus (tel qu'on peut en voir apparaître sans exposition au DES).
Cet état précancéreux est dépisté grâce au frottis. Son traitement par laser ou par conisation permet de guérir ces lésions.
La dysplasie est deux fois plus fréquente en cas d’exposition in utero au DES.
C’est une deuxième raison de pratiquer des frottis annuels de surveillance.

C – Anomalies de l’appareil génital

L’exposition au DES in utero peut entraîner chez certaines des «filles DES» :

> Adénose du col de l’utérus et du vagin : présence sur la partie externe du col, voire du vagin, d’une muqueuse de type glandulaire qui, normalement, n’est située que dans le canal interne du col utérin.
L’évolution spontanée de l’adénose se fait vers une disparition progressive avec le
temps.

> Hypoplasie du col utérin : diminution ou absence de relief du col.

> Aspects particuliers du col, avec sillons, bourrelets ou crêtes (ce qui permet souvent de reconnaître l’exposition au DES in utero).

> Déformations de l’utérus :
- utérus en forme de T et cavité de petite taille (50% des cas),
- utérus petit dans sa globalité (hypoplasie dans 44% des cas),
- rétrécissement de la cavité (24% des cas),
- diverticules de l’utérus.

> Anomalies des trompes, parfois de petites tailles avec orifice rétréci.

Ces anomalies peuvent avoir pour conséquence :

> Stérilité, avec pour causes principales une insuffisance de glaire cervicale, des anomalies de l’ovulation, un mauvais fonctionnement des trompes et des difficultés d’implantation de la grossesse dans la muqueuse utérine.

> Accidents de grossesse (grossesse extra-utérine, avortements spontanés, prématurité).

D - Conséquence sur la surveillance gynécologique

Même en l’absence de tout symptôme, une consultation chez un gynécologue (si possible averti du problème DES) est indispensable chaque année pour :
> un examen gynécologique,
> un frottis du vagin et du col de l’utérus, pour le dépistage des dysplasies et du cancer,
> une colposcopie si le frottis en donne l’indication.

En cas de perte de sang inexpliquée entre les règles, un nouvel examen gynécologique doit être fait.

2 - Fertilité

Les «filles DES» peuvent avoir des anomalies de leur appareil génital. Certaines de ces atteintes peuvent provoquer des problèmes d’infertilité, dans environ 30 % des cas.

Les techniques de procréation médicalement assistée, adaptées à cette situation particulière, peuvent permettre aux couples d’accéder à leur désir d’enfant.
Ces techniques sont menées avec le souhait d’éviter les grossesses multiples en raison du risque accru de prématurité.

A - Problèmes spécifiques de fertilité

- Insuffisance de glaire cervicale : les anomalies du col, ainsi que certains traitements (électrocoagulation, cryothérapie, laser, conisation), diminuent la sécrétion de la glaire cervicale, ce qui peut générer une difficulté au passage des spermatozoïdes.
- Endométriose : plus fréquente chez les «filles DES».
- Perturbations de la fonction ovarienne.
- Malformations utérines : leur retentissement sur la fertilité est variable, parfois nul, parfois réel. Dans ce dernier cas, on peut observer un défaut d’implantation de l’embryon, en raison de la minceur de la muqueuse utérine ou d’un défaut de vascularisation de cette muqueuse.
Ce sont ces mêmes causes qui sont incriminées pour expliquer la plus grande fréquence de fausses couches du premier trimestre.

B - Bilan de fertilité
Le bilan comportera :
- un test de Hühner, pour juger de la qualité de la glaire cervicale,
- une hystérographie, pour dépister une anomalie de la cavité utérine et des trompes,
- une échographie, couplée à un doppler, pour évaluer les possibilités d’implantation de
l’embryon.
Ce bilan est intégré au bilan plus général de la fertilité du couple.

C - Thérapeutiques disponibles

Les méthodes sont les mêmes, qu’il y ait une exposition au DES ou non.

L’insémination intra-utérine peut être employée chez les femmes qui présentent une insuffisance de glaire cervicale.

La fécondation in-vitro est une méthode de deuxième intention en cas d’échec des inséminations, ou est pratiquée d’emblée s’il existe une anomalie des trompes.

3- Grossesse

A -Particularités

L’évolution des grossesses chez les « filles DES » se caractérise par des taux d’accidents plus élevés : grossesses extra-utérines, fausses couches précoces, fausses couches tardives et prématurité.
Pour cette raison, ces grossesses doivent être considérées comme à risque, même si elles se déroulent dans une bonne proportion des cas de façon normale, car on ne peut être certain de cette bonne évolution qu’après la naissance à terme.

> Grossesse extra-utérine
Le moins bon fonctionnement des trompes après exposition au DES explique que la grossesse s’arrête dans une trompe : dans 5% des grossesses environ, soit 6 fois plus souvent qu’en l’absence d’exposition au DES
Il importe de reconnaître le plus tôt possible ces grossesses, car il existe un risque de rupture de la trompe et d’hémorragie interne, d’où le conseil de faire une échographie à 7 semaines d’absence de règles pour vérifier la localisation de la grossesse.

> Fausses couches précoces
Les fausses couches précoces, au cours du premier trimestre, se caractérisent par un arrêt d’évolution de la grossesse, suivi de l’expulsion de l’œuf, spontanée ou avec l’aide de médicaments ou d’un curetage.
On sait maintenant que ces fausses couches sont inévitables, elles correspondent à un mécanisme de sécurité par lequel une grossesse anormale ou mal implantée s’interrompt d’elle-même.
Le nombre de ces fausses couches est plus élevé après exposition au DES, de l’ordre de 25% en moyenne en cas d’anomalies de l’utérus, contre 15% en l’absence d’exposition au DES.
La première cause de ce type de fausses couches est une anomalie chromosomique accidentelle lors de la fécondation. S’y ajoute, après exposition au DES, des difficultés d’implantation de la grossesse, liées à des anomalies de la structure et de la vascularisation de l’utérus.

> Fausses couches tardives
Ces fausses couches, au cours du 4ème ou 5ème mois (de 15 à 24 semaines d’absence de règles) se caractérisent par l’ouverture du col de l’utérus, suivie de l’expulsion du fœtus, alors que très peu de contractions ont été perçues et que la grossesse évoluait normalement jusque-là.
Il s’agit d’un accident particulier à l’exposition au DES in utero, puisqu’il se produit en moyenne dans 8% des grossesses de « filles DES », c’est-à-dire qu’il est 10 fois plus fréquent que dans la population non exposée au DES.
Ces accidents sont expliqués par les dimensions réduites de la cavité de l’utérus et par la faible résistance du col de l’utérus, qui est souvent de petite taille (hypoplasique) et de structure moins résistante aux contractions.
Le taux de ces fausses couches est en pratique plus élevé si le col est hypoplasique et s'il s’est déjà produit des accidents de ce type lors des grossesses antérieures.

> Prématurité
Globalement le taux d’accouchements prématurés est augmenté. Il est en moyenne de 13% au lieu de 5,5% en l’absence d’exposition au DES. En cas d’anomalie du col et/ou du corps de l’utérus, il atteint ou dépasse 19%.
Ce risque est donc multiplié par 2 ou 3. On peut surtout craindre un accouchement très prématuré, avant six mois (28 semaines), qui fait courir de gros risques au nouveau-né.

> Accouchement à terme
En l’absence d’exposition au DES, le taux moyen d’accouchements à terme (entre 37 et 41 semaines) est de 85%, tandis qu’après exposition au DES, ce taux est de 50% environ.

Il faut souligner que

- le fait d’avoir eu un ou plusieurs accouchements à terme ne met pas à l’abri d’un accident de fausse couche tardive ou de prématurité. Il s’agit là d’une particularité de l’exposition au DES.
- les études montrent que, au total, la très grande majorité des femmes exposées parviennent à avoir un ou plusieurs enfants, soit simplement, soit après avoir résolu des problèmes de fertilité ou après avoir subi des accidents de grossesse parfois répétés.

> Jumeaux
Ces grossesses sont particulièrement redoutées puisqu’elles sont censées ajouter au risque de prématurité des grossesses gémellaires classiques celui qui est attaché au DES.
On a cependant observé que, dans une série d’une vingtaine de grossesses de jumeaux, les termes de naissance étaient proches des termes habituels en dehors d’une exposition au DES.

B- thérapeutiques disponibles

Une technique en évaluation : l'hystéroplastie d’agrandissement.

La cavité de l’utérus peut être déformée par des épaississements du muscle utérin. Certaines équipes ont donc pensé à corriger ces particularités de la cavité de l’utérus, dans l’espoir d’améliorer la fertilité et de diminuer le risque éventuel de fausses couches.

Sous hystéroscopie, à l’aide d’un bistouri électrique, on sectionne les épaississements musculaires qui déforment la cavité utérine. Ce geste chirurgical simple, mais pas forcément anodin, expose à :
- des risques opératoires : lacération du col utérin, perforation de l’utérus,
- des risques pendant la grossesse et à l’accouchement : béance du col de l’utérus, rupture utérine, anomalie de l’insertion du placenta, hémorragies lors de l’accouchement.

Cette méthode a été évaluée en 2003 par un comité d’experts de la Haute Autorité de Santé (HAS). Voici ses conclusions : « en 2003, les données des 4 études ne permettaient pas d’apprécier l’efficacité et la sécurité de l’hystéroplastie d’agrandissement dans le traitement des anomalies utérines secondaires à l’exposition au DES. Cette intervention ne peut pas être systématique : des patientes exposées au DES in utero ayant des dysmorphies (anomalies de forme) utérines notables ont pu mener des grossesses à terme. Il ne s’agit pas d’une intervention de première intention chez les patientes n’ayant eu aucun antécédent d’infertilité et/ou d’accident gravidique. » (ajouter au lexique)

Il n’est donc pas légitime d’employer cette technique chez les «filles DES» qui n’ont pas eu de problème particulier de fertilité ou de grossesse.
L’indication ne s’envisage que chez celles qui ont eu :
- soit une stérilité prolongée non expliquée,
- soit des échecs répétés des implantations lors des fécondations in vitro (FIV),
- soit des fausses couches ou des avortements spontanés à répétition (au cours du 1er trimestre de grossesse).

Pendant la grossesse

Cerclage
Son but est de renforcer la résistance du col pour éviter son ouverture trop précoce.
Il se fait habituellement par la voie vaginale sous une brève anesthésie générale et consiste à placer un fil ou un ruban autour du col, comme le lien d’une bourse.
Plus rarement, le cerclage est mis par voie abdominale ou par coelioscopie.
En cas de col hypoplasique, il faut une technique particulière.

Le cerclage peut être utilisé dans deux situations :
- soit, le plus souvent, à titre préventif à la fin du premier trimestre,
- soit en cas de raccourcissement ou d’ouverture du col au cours du deuxième trimestre.

L’attitude des équipes est variable vis-à-vis du cerclage. Certaines (Ludmir) ont proposé de pratiquer un cerclage pour toutes les grossesses DES. D’autres l’appliquent si il y a eu dans le passé un ou des accidents de fausse couche tardive ou de prématurité. Certains ont une attitude intermédiaire : sachant que le risque est plus élevé en cas de col et/ou de corps de l’utérus de petite taille, ils l’appliquent dans ces situations, éventuellement dès la première grossesse.

Le cerclage est enlevé en début du 9ème mois. En cas de début d'accouchement prématuré, il peut être enlevé plus tôt.

Traitements médicaux
- Certains médicaments sont employés en cas de contractions anormales, soit en perfusion en cas de contractions intenses et rapprochées, soit sous forme de comprimés ou de suppositoires.
- Corticoïdes : il s’agit d’un traitement qui accélère la maturation pulmonaire du foetus. Ils est employé en cas de menace d’accouchement prématuré sévère.


Repos
Il est destiné à réduire les risques de fausse couche tardive et de prématurité et peut aller de la simple réduction des activités professionnelles ou sportives à un repos strict au lit, voire en hospitalisation.
Le repos est préconisé à partir du début du deuxième trimestre, ce qui correspond au début de tension de l’utérus avec sollicitation du col dans les cas de haut risque (col ou utérus de petite taille ou antécédent d’accident de grossesse).
Le niveau de repos recommandé peut être exprimé en nombre d’heures d’activité : par exemple, ne pas dépasser cinq heures d’activité debout ou assise par jour.
La surveillance peut faire appel à l’aide d’une sage-femme à domicile ou à l’Hospitalisation à Domicile (HAD).

L’hospitalisation ne paraît justifiée qu’en cas de menace aiguë de fausse couche tardive ou d’accouchement prématuré.

Les contraintes et inquiétudes entraînées par ces situations constituent une épreuve souvent très lourde pour ces femmes qui ont grand besoin de soutien de la part de leur entourage et de l’équipe médicale et psychologique.
Les associations de patientes jouent un rôle remarquable dans ce domaine.
Le décret du 30 juin 2006 permet une meilleure prise en charge de l’arrêt de travail, selon les modalités « congé de maternité ».

C – Suivi de la grossesse

Il est prudent de considérer ces grossesses à priori comme à risque, sachant que le niveau de risque varie d’une femme à l’autre en fonction de la présence ou non d’anomalies de l’utérus et de l’évolution des grossesses antérieures.

Choix de la maternité
Il est conseillé de choisir la maternité selon chaque cas. Par exemple, si le risque de prématurité s’avère élevé, choisir une équipe dans un établissement disposant d’un centre d’accueil de prématurés. L’organisation actuelle en réseau d’établissements permet d’être orientée si besoin en cours de grossesse par son médecin vers la maternité adaptée.

Précautions de début de grossesse
En raison du risque de grossesse extra utérine, il est recommandé de :
- faire le diagnostic précoce de la grossesse par un test sanguin au laboratoire, plus fiable que le test vendu en pharmacie,
- faire une échographie à 7 semaines, c’est-à-dire avec un retard de règles de 3 semaines, pour vérifier la localisation intra ou extra utérine de la grossesse,
- consulter d’urgence en cas de perte de sang ou de douleur dans le ventre.

Consultations de suivi de grossesse
La première consultation est essentielle pour élaborer le programme de prise en charge de la grossesse : rythme des consultations,organisation d’un éventuel cerclage, date d’arrêt de travail.
Les autres consultations permettent en particulier la surveillance du col par l’examen vaginal.
L’échographie vaginale peut être utile pour la surveillance du col, surtout dans le cas de menace d’accouchement prématuré.

Accouchement
L’accouchement des « filles DES » comporte une particularité : un risque plus élevé d’hémorragie après l’accouchement .

ATTENTION : urgence : Grossesse Extra Utérine

o Le risque de GEU est particulièrement élevé chez les « filles DES » (6 fois plus que chez les autres femmes). Il faut s’en méfier et ne pas oublier chez les « filles DES » que le risque de GEU existe aussi après une fécondation in vitro.

o Il faut penser à une GEU si on constate les signes suivants en début de grossesse :
- saignements vaginaux noirâtres ou bruns rougeâtres,
- douleurs abdominales en début de grossesse,
- malaises en début de grossesse.

o Si on suspecte une GEU, il faut consulter d’urgence le gynécologue ou l’équipe qui vous suit ou un service d'urgence, pour en faire le diagnostic le plus vite possible, en raison du risque de rupture de la trompe, avec une hémorragie interne qui peut être grave.

o Le dosage sanguin de HCG (hormone secrétée par l’œuf dès son implantation dans l’utérus), parfois répété, permet de vérifier le diagnostic de grossesse débutante.

o Une échographie permet de vérifier la position intra ou extra-utérine de l’œuf, à partir de 2 semaines de retard de règles.

o D’une façon générale, même en l’absence d’anomalie il est conseillé de pratiquer une échographie à 7 semaines d’absence de règles (c’est-à-dire après un retard de règles de 3 semaines) pour vérifier la localisation de la grossesse.

4 - Contraception

Le risque élevé de grossesse extra-utérine dû à l’exposition au DES influence le choix de la contraception.

Il est préférable d’éviter les stérilets, qui protègent des grossesses intra-utérines mais pas des grossesses extra-utérines.
Il faut également éviter les micro pilules progestatives, car elles ne bloquent pas toujours l’ovulation, induisant ainsi un risque de grossesse extra-utérine. Cependant, la pilule progestative à dosage supérieur est utilisable, car elle bloque l’ovulation.

La contraception la plus adaptée est la pilule habituelle, oestroprogestative, car elle bloque l’ovulation. Les autres voies d’administration des oestroprogestifs, patch ou anneau vaginal, sont aussi adaptées.

La contraception « mécanique » par préservatif est acceptable, mais son efficacité est imparfaite.

5 - Ménopause

Les « filles DES » ont-elles une ménopause particulière ?
Lors de la prise en charge de la ménopause, les effets possibles des traitements hormonaux de substitution doivent être particulièrement pris en compte d’autant que ces « filles DES » ont subi une imprégnation hormonale in utero avec parfois des conséquences néfastes.
Certaines conservent vis-à-vis des hormones une rancœur les conduisant à une véritable réticence à des traitements hormonaux et beaucoup d'entre elles se posent des questions :
- Leur ménopause sera-t-elle plus précoce ?
- En cas de troubles occasionnés par la ménopause, quels traitements (hormonaux?) peuvent-
elles recevoir sans risque ?
- Doivent-elles faire l'objet d'un suivi particulier ?

Etat des connaissances
En France, on a administré du DES entre les années 1940 et 1980, avec un pic en 1968.
Il n'a pas été observé jusqu'à présent de modification de l’âge de la ménopause chez les « filles DES ».

Les traitements

> Hormones de substitution :
Chez les « filles DES » comme chez les autres femmes, quand les troubles liés à la ménopause sont peu importants, il n'est pas utile d'envisager des traitements hormonaux à priori. En revanche, s’il y a des troubles importants et si les autres traitements sont inefficaces, il est acceptable d’utiliser ces hormones de substitution.

> Autres médicaments disponibles :
Il faut se méfier des produits dits « naturels » à base de soja, car ils contiennent des doses variables d’hormones oestrogéniques. L’efficacité de ces produits n’est démontrée que sur les bouffées de chaleur (et de manière modeste) et leurs risques ne sont pas correctement évalués.

6 – Cancers - Suivi gynécologique

Un seul cancer est caractéristique du DES : l’Adénocarcinome à Cellules Claires du col de l’utérus ou du vagin.

Il existe une augmentation du risque de dysplasie du col de l’utérus. Il s’agit d’un état précancéreux, mais son dépistage grâce aux frottis et son traitement mettent à l’abri du cancer du col.

En 2006, une étude coordonnée par Pr J R Palmer a trouvé une augmentation du risque du cancer du sein chez les «filles DES» de plus de 40 ans. (voir paragraphe spécifique en haut de cette page).

Pour les autres cancers (de l'ovaire, par exemple), l'étude de Hatch en 1998, n’avait pas trouvé d’augmentation de risque.

En pratique

Du fait des risques d’Adénocarcinome à Cellules Claires, de dysplasie du col et de l'augmentation de risque du cancer du sein après 40 ans, il est recommandé :
- à tout âge, un examen gynécologique annuel avec frottis,
- et à partir de 40 ans, une mammographie annuelle.

RECHERCHES EN COURS :

A - Effets psychiatriques des oestrogènes et des perturbateurs endocriniens

Le risque de complications psychiatriques chez les adolescents exposés in utero au DES fait actuellement l'objet de débats. Pour savoir si l’exposition au DES in utero peut avoir ou non des conséquences psychiatriques, la première étape consiste à rechercher un lien statistique entre l’exposition au DES in utero et l’existence d’un trouble mental (voir fiche technique n°6 – Comment prouver l’existence d’un lien de cause à effet ?).

Quelques études anciennes et peu convaincantes
Quelques études ont cherché à détecter un tel lien statistique. En 1983, l’équipe animée par l’anglais Martin Vessey a interrogé les médecins généralistes soignant les 1.310 femmes qui, trente ans plus tôt au début des années cinquante, avaient reçu du DES ou du placebo dans le cadre d’une évaluation du DES menée au University College Hospital de Londres. Selon ces médecins généralistes, les signes d’anxiété ou de dépression étaient 2 fois plus fréquents chez les enfants des « mères DES ». La fiabilité de ce résultat inquiétant est douteuse car les responsables de cette étude ont laissé à chaque médecin généraliste le soin de définir ce qu’il entendait par anxiété et dépression.

En France, une association française, HHORAGES, a regroupé un certain nombre de cas de troubles psychiatriques chez les filles ou les garçons exposés au DES in utero. Cependant, dans ce type de regroupement, il existe un biais important lié au recrutement, ce qui ne permet pas d’apporter une conclusion sur le rôle du DES dans ces cas.

La démarche de l’AFSSAPS
La question d’un éventuel retentissement neuro-psychiatrique de l’exposition au DES in utero sur la 2ème génération a été posée en janvier 1999 à l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Pour apporter une réponse basée sur des preuves scientifiques solides, l’AFSSAPS a demandé à ses experts de recenser toutes les publications scientifiques parues ou disponibles sur la question et de décrire l’état des connaissances.
Cette enquête bibliographique a démontré que « les données pré-cliniques et cliniques disponibles ne permettent pas de conclure ». L’AFSSAPS a alors décidé de financer une étude épidémiologique rigoureuse dont la réalisation a été confiée à l’Unité 378 de l’INSERM.

L’Unité 378 a mené cette recherche avec l’aide de la Mutuelle Générale de l’Education Nationale (MGEN) et de sa cohorte E3N. Depuis 1990, 100.000 enseignantes nées entre 1925 et 1950 participent à cette cohorte ; leur dossier médical est particulièrement approfondi et elles sont suivies très régulièrement, ainsi que leurs enfants. Parmi les enseignantes de la cohorte E3N, 1.352 ont pris du DES pendant au moins une de leurs grossesses. Parmi les 3.127 enfants de ces « mères DES », 1.680 ont été exposés au DES in utero et 1.447 ne l’ont pas été (une même « mère DES » n’a pas pris forcément du DES à chaque grossesse).

Il a été ainsi possible de comparer la fréquence des troubles mentaux chez les « enfants DES » et chez les autres enfants. Les responsables de cette étude ont d’abord comparé la fréquence des suicides et des hospitalisations en psychiatrie. Ils n’ont trouvé aucune différence entre les deux groupes. Ils ont ensuite inclus dans les critères à comparer le simple fait d’être allé à une consultation de psychologue ou de psychiatre. Là encore, ils n’ont trouvé aucune différence statistique entre les « enfants DES » et les autres.

Les conclusions de l’étude, adoptées par l’AFSSAPS dans sa réunion du 20 juin 2006 sont les suivantes :
- la puissance statistique (de cette étude) est élevée,
- le risque de survenue d’un trouble psychiatrique n’apparaît cependant pas augmenté chez les enfants exposés in utero au DES (et autres hormones) par rapport à leurs frères et sœurs non exposés.

Que faut-il en penser ?
L’étude financée par l’AFSSAPS a été conçue avec une grande rigueur méthodologique par une équipe pluridisciplinaire où se côtoyaient des psychiatres et des épidémiologistes indépendants de l’industrie pharmaceutique et très au fait des conséquences médicales du DES.
De nombreuses causes d’erreurs potentielles ont été prises en compte (niveau socio-culturel, ancienneté du suivi, antécédents psychiatriques familiaux, prise de médicaments, etc.).
Pour toutes ces raisons, les résultats de l’étude E3N peuvent être considérés comme fiables. Ils sont particulièrement rassurants car ils montrent qu’un lien statistique entre exposition au DES in utero et troubles mentaux est très peu probable. Du même coup, ils rendent très improbable un éventuel effet psychiatrique de l’exposition au DES in utero.

En pratique

o Les « fils et les filles DES » n’ont pas plus de maladies mentales que les autres

B-3ème génération

On appelle 3ème génération les petites-filles et petits-fils de femmes ayant pris du DES pendant la grossesse.

Les anomalies décrites ne concernent actuellement que les enfants des « filles DES ».

Compte-tenu des décalages de génération entre les « mères DES » et leurs petits-enfants, les enfants des « filles DES » ou des « fils DES » commencent seulement à atteindre l’âge où des anomalies de fertilité pourraient être observées chez cette 3ème génération.

La vigilance des chercheurs a été stimulée par les résultats d’une expérimentation menée chez les souris. La reproduction chez cet animal obéit à des mécanismes très différents de ceux de l’espèce humaine mais les souris ont 2 qualités expérimentales majeures : on peut s’en procurer beaucoup avec un petit budget et elles se reproduisent très vite. On peut donc obtenir facilement beaucoup de souris de 3ème génération.
En laboratoire, les chercheurs ont ainsi comparé les souris de 3ème génération descendantes de 2 lots de souris, les unes recevant du DES après fécondation, les autres non. Chez les souris femelles de 3ème génération DES, les biologistes ont observé une fréquence accrue des cancers utérins, de kystes de l’ovaire. Chez les souris mâles de 3ème génération DES, il y avait une fréquence accrue d’anomalies de l’appareil génital.
Transposer ces résultats aux humains serait fallacieux car il est fréquent que des anomalies de reproduction provoquées expérimentalement chez les souris ne soient pas observées chez les humains. Cependant, cette expérience a eu le mérite d’attirer l’attention sur l’intérêt de se poser des questions sur la 3ème génération issue de « mères DES ».


Chez les filles de 3ème génération DES
En 2002, à Houston (Texas, USA), l’équipe de RH Kaufman a publié les résultats de l’observation gynécologique très complète de 28 filles issues de « filles DES ». Les médecins ont constaté que les filles de 3ème génération ne présentaient aucune anomalie génitale, alors que leurs mères en étaient toutes porteuses.

La seule particularité a été rapportée dans une étude récente qui a trouvé, après l’apparition des règles, un léger retard dans l’installation d’un cycle régulier : 16 ans et 2 mois, au lieu de 15 ans et 8 mois pour le groupe témoin, ce qui constitue un événement mineur.

Chez les garçons de 3ème génération DES
En 2002, aux Pays-Bas, l’équipe de H. Klip a publié les résultats préliminaires obtenus en observant les 8.934 fils des 16.284 mères participant à la cohorte « Oméga ». Cette cohorte regroupe des femmes ayant des problèmes de fertilité. Les médecins ont trouvé 4 hypospadias chez les 205 fils de 3ème génération DES (2% des fils) et 8 hypospadias chez les 8.729 autres fils (0,1%).
Les chercheurs en ont conclu que le risque d’hypospadias reste rare chez les fils de
3ème génération DES mais qu’il est probablement beaucoup plus élevé que chez les autres garçons.

Au cours des dernières années, plusieurs enquêtes approfondies ont abouti à des conclusions plutôt rassurantes. Ainsi, par exemple, à Boston (Massachussets, USA), l’équipe de JR Palmer a comparé la fréquence des hypospadias chez les garçons de 3.916 « filles DES » et ceux de 1.746 autres mères. Il a trouvé des hypospadias chez 10 garçons de 3ème génération DES et 3 chez les autres garçons, ce qui lui a permis de conclure que le risque d’hypospadias n’est que très faiblement augmenté chez les garçons de 3ème génération DES (1,7 fois plus fréquent).

Aux Pays-Bas, les facteurs de risque d’avoir un hypospadias ont été analysés à Nimègue par les statisticiens de l’équipe de MM Brouwers. En étudiant tous les dossiers hospitaliers de la région, ils ont trouvé 583 cas d’hypospadias. Ils ont ensuite sélectionné un échantillon-témoin de 251 personnes de sexe masculin. En comparant les 2 groupes, ils ont étudié ce qui favorise la présence d’un hypospadias chez les enfants mâles. Le facteur de risque le plus fréquent est une prédisposition génétique : le risque est multiplié par 9 environ quand le père du garçon a lui aussi un hypospadias.
Le second facteur de risque est lié à une insuffisance placentaire pendant la grossesse, cette insuffisance étant surtout liée à une anémie ou au tabagisme. Pour ce second facteur de risque, la fréquence des hypospadias est multipliée par 2 environ. Enfin, le troisième facteur de risque d’hypospadias est dû à l’exposition de la mère à une substance capable d’interférer avec les hormones naturelles, le DES notamment. Le risque d’hypospadias est également multiplié par 2 environ.

Enfin, en 2005, JC Pons a trouvé dans une étude portant sur 240 garçons nés entre 1993 et 2002 dans une maternité de Paris, d’une mère exposée in utero, comparé à 17.393 garçons sans exposition, une augmentation du taux d’hypospadias de 1,23% contre 0,25%.

On peut en conclure provisoirement que le risque d’hypospadias est modérément accru chez les garçons de 3ème génération DES. Cependant cette anomalie ne concerne qu’un petit nombre de ces garçons (moins de 2%).

Chez les garçons et filles de 3ème génération : anomalies de l'oesophage ?
Très récemment, une équipe hollandaise de chirurgie pédiatrique menant une enquête sur les causes possibles des malformations congénitales graves de l’œsophage (rétrécissement), a constaté qu’il était difficile d’expliquer ces malformations par une anomalie génétique précise. Ils sont donc partis à la recherche d’autres causes. Ainsi, ils ont cherché si le DES pouvait avoir une influence.
Ils ont examiné les dossiers de 8.848 enfants du nord des Pays-Bas inscrits dans le registre EUROCAT des porteurs de malformations congénitales. Ils ont ensuite recherché qui, parmi eux, avait comme mère une « fille DES ». Ils ont alors constaté que 4 des 117 enfants porteurs de malformations graves de l’œsophage descendent d’une « fille DES », (soit 3,4%), alors que, chez les 8.731 autres porteurs de malformations, 32 sont les enfants d’une « fille DES », (soit 0,37%).
Ces résultats demandent à être confirmés car, selon les experts de ce type d’étude, les possibilités d’erreurs sont nombreuses. Cependant, si ces résultats sont confirmés, cela signifierait que, chez les enfants nés d’une « fille DES », le risque d’être porteur d’une malformation grave de l’œsophage est multiplié par 10.
Un tel constat prouverait alors que le DES pourrait avoir des effets extra-génitaux sur la 3e génération.

Au total, pour la troisième génération et avec un recul maintenant important, les anomalies observées sont rares. Une inquiétude à ce sujet est souvent exprimée dans les familles DES. A ce jour, les informations que nous avons permettent d'être rassurant.

Ceci n’empêche pas de rester vigilant et de poursuivre les recherches.


En pratique

o Les enfants nés de « filles DES » (3ème génération) ont peut être un risque légèrement accru de certains problèmes de santé :

- hypospadias chez 2% des garçons,
- retard de 6 mois dans l’apparition de règles stables chez les filles,
- rétrécissement de l’œsophage chez les filles ou garçons (en attente
de confirmation).