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Pour les "mères DES"
"Fils DES" - 2ème génération
'FILLES DES' - 2eme GENERATION - Quels effets du DES ?
... "Filles DES" et fertilité
... Grossesse DES : quelles particularités ?
... Grossesse DES : thérapeutiques disponibles
... Suivi de grossesse DES
... Attention urgence ! Grossesse extra-utérine
... "Filles DES" et Contraception
... "Filles DES" et ménopause
... "Filles DES" : risques de cancers et suivi gynécologique
'FILS et FILLES DES' - 2eme generation : effets psychiques ?
'PETITS-ENFANTS DES' - 3ème génération...
... les enfants des 'filles DES'
... les enfants des 'fils DES'

« Mère DES » – 1ère génération

On appelle « mères DES » les femmes qui ont pris du DES pendant une ou plusieurs grossesses.

Les effets du DES

Cancer du sein

En 2001, les résultats préliminaires d’une étude statistique menée aux Etats-Unis ont fait penser que les cancers du sein étaient un peu plus fréquents chez les femmes ayant reçu du DES pendant leur grossesse.
Selon les auteurs, le risque était accru de 35% environ. Les mêmes auteurs ont publié en 2006 des résultats plus complets concernant 7.675 « mères DES ».
Chez elles,
o le risque de cancer du sein est effectivement faiblement augmenté,
o le risque de décès par cancer est le même que pour les autres femmes.
o ce risque n'augmente pas avec l'âge de ces femmes.

En pratique
o Le risque de cancer du sein est un peu augmenté chez les femmes qui ont pris du DES en cours de grossesse.
o Il leur est conseillé de faire un examen gynécologique annuel et, de 50 à 74 ans,un dépistage par mammographie tous les deux ans.



« Fils DES » - 2ème génération

Les « fils DES » ont été exposés au DES in utero, c’est-à-dire qu’ils sont nés d’une mère ayant reçu du DES pendant la grossesse.

Chez ces garçons, on a mis en évidence une plus grande fréquence de cryptorchidie (testicule non descendu à la naissance), kystes de l’épididyme (conduit entre le testicule et la prostate), hypospadias (orifice urinaire sous la verge) ou atrophie testiculaire.
Ces anomalies sont bénignes. Elles ont été dépistées et prises en charge chez le nouveau-né ou l’enfant en bas âge.

Fertilité : après plusieurs études aux résultats discordants, la conclusion actuelle est que l’exposition in utero au DES n’augmenterait pas le risque d’infertilité.

Cancer du testicule : une augmentation de risque était présente dans quatre études et absente dans trois autres. Notons que cette augmentation éventuelle de risque ne devrait plus concerner les « fils DES » qui, en France, en 2018, ont dépassé, l’âge habituel de survenue de ce cancer (avant 40 ans).

« Filles DES » – 2ème génération

On appelle «filles DES» les femmes qui ont été exposées au DES à l’époque où elles étaient encore au stade fœtal dans l’utérus de leur mère.

1 - Les effets du DES

Les «filles DES» ont le plus grand intérêt à connaître leur situation et à en faire part au corps médical, afin de vivre les différentes étapes de leur vie gynécologique dans les meilleures conditions de soins et de prévention.

A - Adénocarcinome à cellules claires du vagin ou du col utérin.

Il s’agit d’un cancer particulier, décrit pour la première fois aux Etats-Unis en 1971.
Dans 64% des cas, la preuve de l’exposition au DES est apportée, pour les autres elle n’est pas certaine ou a été exclue.

Fréquence : la dernière évaluation rapporte 1 cas pour 625 « filles DES » (Troisi 2007), soit plus d’une centaine de cas probables en France.
Il est survenu avec un maximum de fréquence chez des "filles DES" d'une vingtaine d'années. Cependant, quelques cas plus tardifs sont maintenant rapportés.
Compte tenu de ces chiffres, une surveillance est justifiée par examen gynécologique et frottis annuels.

B - Dysplasies du col et du vagin

Col de l'utérus :
Il s’agit d’anomalies des cellules du col de l’utérus qui peuvent évoluer, après des années et en l’absence de traitement, vers un cancer du col de l'utérus (tel qu'on peut en voir apparaître sans exposition au DES).
Cet état précancéreux est dépisté grâce au frottis. Son traitement par laser ou par conisation permet de guérir ces lésions.
La dysplasie est deux fois plus fréquente en cas d’exposition in utero au DES.
C’est une deuxième raison de pratiquer des frottis annuels de surveillance.

Vagin : ces dysplasies ont une particularité chez les "filles DES" : elles peuvent se situer au niveau du vagin en plus de la localisation habituelle sur le col, d'où les recommandations de frottis avec un prélèvement vaginal et à poursuivre après hystérectomie (ablation de l'utérus).


C – Anomalies de l’appareil génital


L’exposition au DES in utero peut entraîner chez certaines des «filles DES» :

> Adénose du col de l’utérus et du vagin : présence sur la partie externe du col, voire du vagin, d’une muqueuse de type glandulaire qui, normalement, n’est située que dans le canal interne du col utérin.
L’évolution spontanée de l’adénose se fait vers une disparition progressive avec le temps.

> Hypoplasie du col utérin : diminution ou absence de relief du col.

> Aspects particuliers du col, avec sillons, bourrelets ou crêtes (ce qui permet souvent de reconnaître l’exposition au DES in utero).

> Déformations de l’utérus :
- utérus en forme de T et cavité de petite taille (50% des cas),
- utérus petit dans sa globalité (hypoplasie dans 44% des cas),
- rétrécissement de la cavité (24% des cas),
- diverticules de l’utérus.

> Anomalies des trompes, parfois de petites tailles avec orifice rétréci.

Ces anomalies peuvent avoir pour conséquence :

> Stérilité, avec pour causes principales une insuffisance de glaire cervicale, des anomalies de l’ovulation, un mauvais fonctionnement des trompes et des difficultés d’implantation de la grossesse dans la muqueuse utérine.

> Accidents de grossesse (grossesse extra-utérine, avortements spontanés, prématurité).

D - Conséquence sur la surveillance gynécologique

Même en l’absence de tout symptôme, une consultation chez un gynécologue (si possible averti du problème DES) est indispensable chaque année pour :
> un examen gynécologique,
> un frottis du vagin et du col de l’utérus, pour le dépistage des dysplasies et du cancer ACC,
> une colposcopie si le frottis en donne l’indication.

En cas de perte de sang inexpliquée entre les règles, un nouvel examen gynécologique doit être fait.

2 - Fertilité

Les «filles DES» peuvent avoir des anomalies de leur appareil génital. Certaines de ces atteintes peuvent provoquer des problèmes d’infertilité, dans environ 30 % des cas.

Les techniques de procréation médicalement assistée, adaptées à cette situation particulière, peuvent permettre aux couples d’accéder à leur désir d’enfant.
Ces techniques sont menées avec le souhait d’éviter les grossesses multiples en raison du risque accru de prématurité.

A - Problèmes spécifiques de fertilité

- Insuffisance de glaire cervicale : les anomalies du col, ainsi que certains traitements (électrocoagulation, cryothérapie, laser, conisation), diminuent la sécrétion de la glaire cervicale, ce qui peut générer une difficulté au passage des spermatozoïdes.
- Endométriose : plus fréquente chez les «filles DES».
- Perturbations de la fonction ovarienne.
- Malformations utérines : leur retentissement sur la fertilité est variable, parfois nul, parfois réel. Dans ce dernier cas, on peut observer un défaut d’implantation de l’embryon, en raison de la minceur de la muqueuse utérine ou d’un défaut de vascularisation de cette muqueuse.
Ce sont ces mêmes causes qui sont incriminées pour expliquer la plus grande fréquence de fausses couches du premier trimestre.

B - Bilan de fertilité
Le bilan comportera :
- un test de Hühner, pour juger de la qualité de la glaire cervicale,
- une hystérographie, pour dépister une anomalie de la cavité utérine et des trompes,
- une échographie, couplée à un doppler, pour évaluer les possibilités d’implantation de
l’embryon.
Ce bilan est intégré au bilan plus général de la fertilité du couple.

C - Thérapeutiques disponibles

Les méthodes sont les mêmes, qu’il y ait une exposition au DES ou non.

L’insémination intra-utérine peut être employée chez les femmes qui présentent une insuffisance de glaire cervicale.

La fécondation in-vitro est une méthode de deuxième intention en cas d’échec des inséminations, ou est pratiquée d’emblée s’il existe une anomalie des trompes.

3 - Grossesse

A - Particularités

L’évolution des grossesses chez les « filles DES » se caractérise par des taux d’accidents plus élevés : grossesses extra-utérines, fausses couches précoces, fausses couches tardives et prématurité.
Pour cette raison, ces grossesses doivent être considérées comme à risque, même si elles se déroulent dans une bonne proportion des cas de façon normale, car on ne peut être certain de cette bonne évolution qu’après la naissance à terme.

> Grossesse extra-utérine
Le moins bon fonctionnement des trompes après exposition au DES explique que la grossesse s’arrête dans une trompe : dans 5% des grossesses environ, soit 6 fois plus souvent qu’en l’absence d’exposition au DES.
Il importe de reconnaître le plus tôt possible ces grossesses, car il existe un risque de rupture de la trompe et d’hémorragie interne, d’où le conseil de faire une échographie à 7 semaines d’absence de règles pour vérifier la localisation de la grossesse.

> Fausses couches précoces

Les fausses couches précoces, au cours du premier trimestre, se caractérisent par un arrêt d’évolution de la grossesse, suivi de l’expulsion de l’œuf, spontanée ou avec l’aide de médicaments ou d’un curetage.
On sait maintenant que ces fausses couches sont inévitables, elles correspondent à un mécanisme de sécurité par lequel une grossesse anormale ou mal implantée s’interrompt d’elle-même.
Le nombre de ces fausses couches est plus élevé après exposition au DES, de l’ordre de 25% en moyenne en cas d’anomalies de l’utérus, contre 15% en l’absence d’exposition au DES.
La première cause de ce type de fausses couches est une anomalie chromosomique accidentelle lors de la fécondation. S’y ajoute, après exposition au DES, des difficultés d’implantation de la grossesse, liées à des anomalies de la structure et de la vascularisation de l’utérus.

> Fausses couches tardives

Ces fausses couches, au cours du 4ème ou 5ème mois (de 15 à 24 semaines d’absence de règles) se caractérisent par l’ouverture du col de l’utérus, suivie de l’expulsion du fœtus, alors que très peu de contractions ont été perçues et que la grossesse évoluait normalement jusque-là.
Il s’agit d’un accident particulier à l’exposition au DES in utero, puisqu’il se produit en moyenne dans 8% des grossesses de « filles DES », c’est-à-dire qu’il est 10 fois plus fréquent que dans la population non exposée au DES.
Ces accidents sont expliqués par les dimensions réduites de la cavité de l’utérus et par la faible résistance du col de l’utérus, qui est souvent de petite taille (hypoplasique) et de structure moins résistante aux contractions.
Le taux de ces fausses couches est en pratique plus élevé si le col est hypoplasique et s'il s’est déjà produit des accidents de ce type lors des grossesses antérieures.

> Prématurité

Globalement le taux d’accouchements prématurés est augmenté. Il est en moyenne de 13% au lieu de 5,5% en l’absence d’exposition au DES. En cas d’anomalie du col et/ou du corps de l’utérus, il atteint ou dépasse 19%.
Ce risque est donc multiplié par 2 ou 3. On peut surtout craindre un accouchement très prématuré, avant six mois (28 semaines), qui fait courir de gros risques au nouveau-né.

> Accouchement à terme

En l’absence d’exposition au DES, le taux moyen d’accouchements à terme (entre 37 et 41 semaines) est de 85%, tandis qu’après exposition au DES, ce taux est de 50% environ.

Il faut souligner que

- le fait d’avoir eu un ou plusieurs accouchements à terme ne met pas à l’abri d’un accident de fausse couche tardive ou de prématurité. Il s’agit là d’une particularité de l’exposition au DES.
- les études montrent que, au total, la très grande majorité des femmes exposées parviennent à avoir un ou plusieurs enfants, soit simplement, soit après avoir résolu des problèmes de fertilité ou après avoir subi des accidents de grossesse parfois répétés.

> Jumeaux
Ces grossesses sont particulièrement redoutées puisqu’elles sont censées ajouter au risque de prématurité des grossesses gémellaires classiques celui qui est attaché au DES.
On a cependant observé que, dans une série d’une vingtaine de grossesses de jumeaux, les termes de naissance étaient proches des termes habituels en dehors d’une exposition au DES.

B- Thérapeutiques disponibles

Une technique en évaluation : l'hystéroplastie d’agrandissement.

La cavité de l’utérus peut être déformée par des épaississements du muscle utérin. Certaines équipes ont donc pensé à corriger ces particularités de la cavité de l’utérus, dans l’espoir d’améliorer la fertilité et de diminuer le risque éventuel de fausses couches.

Sous hystéroscopie, à l’aide d’un bistouri électrique, on sectionne les épaississements musculaires qui déforment la cavité utérine. Ce geste chirurgical simple, mais pas forcément anodin, expose à :
- des risques opératoires : lacération du col utérin, perforation de l’utérus,
- des risques pendant la grossesse et à l’accouchement : béance du col de l’utérus, rupture utérine, anomalie de l’insertion du placenta, hémorragies lors de l’accouchement.

Cette méthode a été évaluée en 2003 par un comité d’experts de la Haute Autorité de Santé (HAS). Voici ses conclusions : « en 2003, les données des 4 études ne permettaient pas d’apprécier l’efficacité et la sécurité de l’hystéroplastie d’agrandissement dans le traitement des anomalies utérines secondaires à l’exposition au DES. Cette intervention ne peut pas être systématique : des patientes exposées au DES in utero ayant des dysmorphies (anomalies de forme) utérines notables ont pu mener des grossesses à terme. Il ne s’agit pas d’une intervention de première intention chez les patientes n’ayant eu aucun antécédent d’infertilité et/ou d’accident gravidique. »

Il n’est donc pas légitime d’employer cette technique chez les «filles DES» qui n’ont pas eu de problème particulier de fertilité ou de grossesse.
L’indication ne s’envisage que chez celles qui ont eu :
- soit une stérilité prolongée non expliquée,
- soit des échecs répétés des implantations lors des fécondations in vitro (FIV),
- soit des fausses couches ou des avortements spontanés à répétition (au cours du 1er trimestre de grossesse).


Une étude de 2018 portant sur 112 femmes apporte des résultats favorables dans le cas d’utérus en T, pour le taux de grossesses obtenues après infertilité. Après fausses couches à répétition il a été observé une réduction du taux de fausses couches de 78% à 22% et une augmentation de naissances d’enfants vivants passant 2,5% à 60%.

Pendant la grossesse

Cerclage
Son but est de renforcer la résistance du col pour éviter son ouverture trop précoce.
Il se fait habituellement par la voie vaginale sous une brève anesthésie générale et consiste à placer un fil ou un ruban autour du col, comme le lien d’une bourse.
Plus rarement, le cerclage est mis par voie abdominale ou par coelioscopie.
En cas de col hypoplasique, il faut une technique particulière.

Le cerclage peut être utilisé dans deux situations :
- soit, le plus souvent, à titre préventif à la fin du premier trimestre,
- soit en cas de raccourcissement ou d’ouverture du col au cours du deuxième trimestre.

L’attitude des équipes est variable vis-à-vis du cerclage. Certaines (Ludmir) ont proposé de pratiquer un cerclage pour toutes les grossesses DES. D’autres l’appliquent si il y a eu dans le passé un ou des accidents de fausse couche tardive ou de prématurité. Certains ont une attitude intermédiaire : sachant que le risque est plus élevé en cas de col et/ou de corps de l’utérus de petite taille, ils l’appliquent dans ces situations, éventuellement dès la première grossesse.

Le cerclage est enlevé en début du 9ème mois. En cas de début d'accouchement prématuré, il peut être enlevé plus tôt.

Traitements médicaux
- Certains médicaments sont employés en cas de contractions anormales, soit en perfusion en cas de contractions intenses et rapprochées, soit sous forme de comprimés ou de suppositoires.
- Corticoïdes : il s’agit d’un traitement qui accélère la maturation pulmonaire du foetus. Ils est employé en cas de menace d’accouchement prématuré sévère.


Repos
Il est destiné à réduire les risques de fausse couche tardive et de prématurité et peut aller de la simple réduction des activités professionnelles ou sportives à un repos strict au lit, voire en hospitalisation.
Le repos est préconisé à partir du début du deuxième trimestre, ce qui correspond au début de tension de l’utérus avec sollicitation du col dans les cas de haut risque (col ou utérus de petite taille ou antécédent d’accident de grossesse).
Le niveau de repos recommandé peut être exprimé en nombre d’heures d’activité : par exemple, ne pas dépasser cinq heures d’activité debout ou assise par jour.
La surveillance peut faire appel à l’aide d’une sage-femme à domicile ou à l’Hospitalisation à Domicile (HAD).

L’hospitalisation ne paraît justifiée qu’en cas de menace aiguë de fausse couche tardive ou d’accouchement prématuré.

Les contraintes et inquiétudes entraînées par ces situations constituent une épreuve souvent très lourde pour ces femmes qui ont grand besoin de soutien de la part de leur entourage et de l’équipe médicale et psychologique.
Les associations de patientes jouent un rôle remarquable dans ce domaine.
Le décret du 30 juin 2006 permet une meilleure prise en charge de l’arrêt de travail, selon les modalités « congé de maternité ».

C – Suivi de la grossesse

Il est prudent de considérer ces grossesses à priori comme à risque, sachant que le niveau de risque varie d’une femme à l’autre en fonction de la présence ou non d’anomalies de l’utérus et de l’évolution des grossesses antérieures.

Choix de la maternité
Il est conseillé de choisir la maternité selon chaque cas. Par exemple, si le risque de prématurité s’avère élevé, choisir une équipe dans un établissement disposant d’un centre d’accueil de prématurés. L’organisation actuelle en réseau d’établissements permet d’être orientée si besoin en cours de grossesse par son médecin vers la maternité adaptée.

Précautions de début de grossesse
En raison du risque de grossesse extra utérine, il est recommandé de :
- faire le diagnostic précoce de la grossesse par un test sanguin au laboratoire, plus fiable que le test vendu en pharmacie,
- faire une échographie à 7 semaines, c’est-à-dire avec un retard de règles de 3 semaines, pour vérifier la localisation intra ou extra utérine de la grossesse,
- consulter d’urgence en cas de perte de sang ou de douleur dans le ventre.

Consultations de suivi de grossesse
La première consultation est essentielle pour élaborer le programme de prise en charge de la grossesse : rythme des consultations,organisation d’un éventuel cerclage, date d’arrêt de travail.
Les autres consultations permettent en particulier la surveillance du col par l’examen vaginal.
L’échographie vaginale peut être utile pour la surveillance du col, surtout dans le cas de menace d’accouchement prématuré.

Accouchement
L’accouchement des « filles DES » comporte une particularité : un risque plus élevé d’hémorragie après l’accouchement.

ATTENTION : urgence : Grossesse Extra Utérine

o Le risque de GEU est particulièrement élevé chez les « filles DES » (6 fois plus que chez les autres femmes). Il faut s’en méfier et ne pas oublier chez les « filles DES » que le risque de GEU existe aussi après une fécondation in vitro.

o Il faut penser à une GEU si on constate les signes suivants en début de grossesse :
- saignements vaginaux noirâtres ou bruns rougeâtres,
- douleurs abdominales en début de grossesse,
- malaises en début de grossesse.

o Si on suspecte une GEU, il faut consulter d’urgence le gynécologue ou l’équipe qui vous suit ou un service d'urgence, pour en faire le diagnostic le plus vite possible, en raison du risque de rupture de la trompe, avec une hémorragie interne qui peut être grave.

o Le dosage sanguin de HCG (hormone secrétée par l’œuf dès son implantation dans l’utérus), parfois répété, permet de vérifier le diagnostic de grossesse débutante.

o Une échographie permet de vérifier la position intra ou extra-utérine de l’œuf, à partir de 2 semaines de retard de règles.

o D’une façon générale, même en l’absence d’anomalie il est conseillé de pratiquer une échographie à 7 semaines d’absence de règles (c’est-à-dire après un retard de règles de 3 semaines) pour vérifier la localisation de la grossesse.

4 - Contraception

Le risque élevé de grossesse extra-utérine dû à l’exposition au DES influence le choix de la contraception.

Il est préférable d’éviter les stérilets, qui protègent des grossesses intra-utérines mais pas des grossesses extra-utérines.
Il faut également éviter les micro pilules progestatives, car elles ne bloquent pas toujours l’ovulation, induisant ainsi un risque de grossesse extra-utérine. Cependant, la pilule progestative à dosage supérieur est utilisable, car elle bloque l’ovulation.

La contraception la plus adaptée est la pilule habituelle, oestroprogestative, car elle bloque l’ovulation. Les autres voies d’administration des oestroprogestifs, patch ou anneau vaginal, sont aussi adaptées.

La contraception « mécanique » par préservatif est acceptable, mais son efficacité est imparfaite.

5 - Ménopause

Les « filles DES » ont-elles une ménopause particulière ?
Lors de la prise en charge de la ménopause, les effets possibles des traitements hormonaux de substitution doivent être particulièrement pris en compte d’autant que ces « filles DES » ont subi une imprégnation hormonale in utero avec parfois des conséquences néfastes.
Certaines conservent vis-à-vis des hormones une rancœur les conduisant à une véritable réticence à des traitements hormonaux et beaucoup d'entre elles se posent des questions :
- Leur ménopause sera-t-elle plus précoce ?
- En cas de troubles occasionnés par la ménopause, quels traitements (hormonaux?) peuvent-
elles recevoir sans risque ?
- Doivent-elles faire l'objet d'un suivi particulier ?

Etat des connaissances
En France, on a administré du DES entre les années 1940 et 1980, avec un pic en 1968.
Il n'a pas été observé jusqu'à présent de modification de l’âge de la ménopause chez les « filles DES ».

Les traitements


> Traitement Hormonal Substitutif (THS) :
Les « filles DES » ont été exposées in utero aux oestrogènes et on observe actuellement une possible augmentation de leur risque de cancer du sein. Connaissant les effets décrits des THS prolongés sur la fréquence du cancer du sein, il apparaît donc prudent d’utiliser le THS seulement si des symptômes sévères l’imposent, en préférant les doses les plus faibles et la durée la plus courte.

> Autres médicaments disponibles :
Il faut se méfier des produits dits « naturels » à base de soja, car ils contiennent des doses variables d’hormones oestrogéniques. L’efficacité de ces produits n’est démontrée que sur les bouffées de chaleur (et de manière modeste) et leurs risques ne sont pas correctement évalués.

6 – Risques de cancers et suivi gynécologique

A/ Cancers du vagin et du col utérin

Un seul cancer est caractéristique du DES : l’Adénocarcinome à Cellules Claires du col de l’utérus ou du vagin.

Il existe une augmentation du risque de dysplasies du col de l’utérus et du vagin. Il s’agit d’un état précancéreux, mais son dépistage grâce aux frottis et son traitement mettent à l’abri du cancer.

B/ Risque de cancer du sein
Pr Michel Tournaire, Paris.

Une nouvelle crainte décrite depuis quelques années, est celle d'une augmentation du risque de cancer du sein. Les études menées sur ce sujet présentent des résultats discordants.

Quatre grandes évaluations sur ce risque ont été faites, aux États-Unis (2006 et 2017) , aux Pays-Bas (2010) et en France (2015).

1/ Étude américaine de 2006
Cette étude (1) comparait des « filles DES » exposées in utero à des femmes non exposées, à partir de questionnaires.
Elle a montré que les « filles DES » de plus de 40 ans avaient un risque plus élevé de cancer du sein que les femmes non exposées.  Le « risque relatif », c’est-à-dire une multiplication du taux de ces canccers était de 1,9, soit à peu près un doublement du risque.

2/ Étude néerlandaise (2010)
L’analyse a porté sur des « filles DES » qui avaient répondu à un questionnaire (2). L’âge médian des « filles DES » était alors de 44 ans. Ce groupe a été comparé à la population générale aux Pays-Bas. Cette étude n’a pas trouvé d’augmentation de risque de cancer du sein, quel que soit l’âge.


Parmi les hypothèses permettant d‘expliquer ces résultats discordants se trouvent :
• la différence de méthode : comparaison avec un groupe témoin aux États-Unis et avec la population générale aux Pays-Bas,
• une différence d’âges des femmes étudiées, les femmes américaines étant plus âgées,
• une différence de prescripions du DES, avec des doses supérieure, aux Etats-Unis à celles des Pays-Bas.

3/ Données pour la France : étude initiée par Réseau D.E.S. France, publiée en 2015

Pour préciser ce le risque de cancer du sein, l’association Réseau D.E.S France a réalisé une vaste étude pour les "filles DES" françaises. (A cette occasion, elle a aussi fait le point sur l’ensemble des conséquences néfastes sur les trois générations).
Cette étude a été soutenue par la Mutualité Française et financée par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM).
Cette enquête a comparé 3436 « filles DES » et 3256 « femmes témoins » (non exposées).
Il a été observé un risque de cancer du sein environ doublé : risque relatif (RR) 2,1 pour l’ensemble des « filles DES »
Un risque multiplié par deux est considéré, par comparaison à d’autres situations, comme une augmentation modérée. Il est semblable à celui d’une femme dont une parente au premier degré (mère, sœur, ou fille) a eu un cancer du sein.


4/ Étude américaine de 2017

Fin 2017, le fait nouveau remarquable est la réduction du taux de cancers du sein dans le groupe de femmes déjà interrogées en 2006.
Ce groupe de femmes remplit des questionnaires à intervalles réguliers. Le risque de cancer du sein, qui était pratiquement doublé en 2006, a ainsi été ré-évalué à la baisse, 11 ans plus tard. Les chercheurs ont trouvé une multiplication du risque de 1,05, soit un risque proche de la population générale (5).

Cette évolution rappelle celle des Adénocarcinomes du col utérin ou du vagin (ACC), avec un pic de fréquence puis une baisse, ce qui serait une caractéristique de l’effet des perturbateurs endocriniens dont le DES est considéré comme un modèle.


En résumé, deux études avaient observé une multiplication par deux du risque de cancer du sein chez les « filles DES » ce qui les situaient à la limite entre les niveaux de risques « modéré » et «modeste » (selon la définition de la Haute Autorité de Santé).

Cette étude américaine récente, qui demande à être confirmée, fait espérer qu’avec l’avancée de l’âge ce risque se situe au même niveau que celui des femmes non exposées.


C/ Conclusion pratique

Cette possible élévation de risque de cancer du sein pose la question d’une adaptation éventuelle du dépistage. A titre d’exemple, les recommandations de l’Institut Gustave Roussy de Villejuif, pour un cancer du sein chez une apparentée au premier degré, donc de risque « modéré » sont les suivantes :
« Ce point doit donc être signalé à votre gynécologue. En fonction de ce risque et de vos autres facteurs de risque personnels (selon l’âge de vos premières règles, de votre ménopause, de vos grossesses, etc...), ou familiaux, une surveillance adaptée sera proposée. »
Ces recommandations sont par ailleurs en accord avec celles émises par la Haute Autorité de Santé (HAS) en 2011.

Ces données (risques de dysplasies et ACC) et questionnements (cancer du sein) confortent la recommandation de suivi des « filles D.E.S. », d’une visite annuelle chez le gynécologue, même en l’absence de tout symptôme, comportant :
• un examen gynécologique à la recherche d’anomalies du vagin et de l’utérus,
• des frottis annuels du vagin et du col (du fait des risques d’Adénocarcinome à Cellules Claires, et de dysplasie)
• une colposcopie en fonction des résultats du frottis,
• un examen clinique des seins
• En fonction de l’ensemble des facteurs de risque de cancer du sein (exposition au
D.E.S. mais aussi autres risques personnels et familiaux), un dépistage adapté vous sera proposé : dépistage habituel (une mammographie tous les deux ans à partir de 50 ans) ou début plus précoce et/ou rythme annuel.

Des pertes de sang inexpliquées, ou l’apparition d’une anomalie dans un sein, doivent faire rapidement consulter.

L'association publie depuis novembre 2015, un Guide Pratique (avec mise à jour en Août 2018), destiné aux professionnels de santé, à télécharger ou à feuilleter en ligne.

Bibliographie
1- PALMER J.R. et coll. Cancer Epidemiol Biomarkers 2006 ; 15:1509-14
2- VERLOOP J. et coll. Cancer Causes Control. 2010 ; 21:999-1007
3- TOURNAIRE M. et coll. Eur J Epidemiol. 2012; 27:315-6
4- TOURNAIRE M et coll. Therapie. 2015;70:433-41.
5- TROISI R. et coll Environ Mol Mutogen. 2017 [Epub ahead of print]

'FILS et FILLES DES' - 2eme génération : effets psychiques ?

Effets psychiatriques des oestrogènes et des perturbateurs endocriniens

Le risque de complications psychiatriques chez les personnes exposées in utero au DES fait l'objet de débats.

Pour savoir si l’exposition au DES in utero peut avoir ou non des conséquences psychiatriques, la première étape consiste à rechercher un lien statistique entre l’exposition au DES in utero et l’existence d’un trouble mental (voir fiche technique n°6 – Comment prouver l’existence d’un lien de cause à effet ?).

En France, l'association HHORAGES a regroupé un certain nombre de cas de troubles psychiatriques chez les filles ou les garçons exposés au DES in utero. Cependant, dans ce type de regroupement, il existe un biais important lié au recrutement, ce qui ne permet pas d’apporter une conclusion définitive sur le rôle du DES dans ces cas.

La Revue Prescrire, connue pour son sérieux, a publié dans son n°333, de juillet 2011, un article intitulé "Troubles psychiques après exposition in utero au DES". Il s'agit de l'analyse des publications scientifiques parues sur le sujet, effectuée selon leur méthodologie habituelle.

En 2018, la Revue Prescrire a apporté un complément à cet article, indiquant que "dans l'ensemble, les données conduisent à considérer comme plausibles des effets nocifs psychiques à long terme liés à l'exposition au DES durant la grossesse."

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Nous remercions Prescrire d'avoir donné à Réseau D.E.S. France, à titre exceptionnel, l'autorisation de diffuser l'article de 2011. Nous vous encourageons donc à le télécharger en cliquant ici.
Les articles de Prescrire sont particulièrement bien conçus, car ils permettent plusieurs niveaux de lecture. Ils commencent par un résumé, se poursuivent par une analyse détaillée et se terminent par une rubrique « en pratique ».

Ainsi, chacun de vous pourra bénéficier d'une vision large du sujet.


Notons que la revue Prescrire se réfère plus spécialement à trois publications se distinguant des autres par leur effectif élevé.
• Une étude américaine publiée en 2010, (réf.14 dans l'article Prescrire) comparant 1612 femmes exposées in utero au DES à 74628 femmes non exposées, qui a conclu sur le fait qu'un épisode de dépression était 1,5 fois plus fréquent chez les « filles DES ».
• Une étude française publiée en 2007 (réf. 15), qui a comparé 1680 hommes et femmes exposés in utero au DES, à 1447 membres de leur fratrie. Il n'a pas été retrouvé de différence statistique entre les deux groupes, quant à la fréquence de suicides, d'hospitalisations en psychiatrie, de consultations auprès de psychologue ou de psychiatre.
• Une étude américaine datant de 1993 (réf. 9), comparant 1711 femmes exposées in utero et 919 non exposées, avait montré que plus de femmes exposées in utero au DES avaient eu un diagnostic d'anorexie mentale et/ou de boulimie (rapport de 16 femmes exposées / 3 femmes non exposées), ou des pertes de poids inexpliquées (rapport de 33 femmes exposées / 4 non exposées).

'PETITS-ENFANTS DES' - 3ème génération

On appelle « 3ème génération DES » les petites-filles et petits-fils de femmes ayant pris du DES pendant la grossesse.
En France, en 2018, cette “3ème génération DES“ a moins de 50 ans, avec un âge moyen de 20-22 ans.

...Les enfants des 'filles DES'

Depuis 2002, différentes équipes dans le monde, se sont intéressées aux « petits-enfants DES », issus de "filles DES".

A - Observations chez les animaux.
La vigilance des chercheurs a été stimulée par les résultats d’une expérimentation menée chez les souris. La reproduction chez cet animal obéit à des mécanismes très différents de ceux de l’espèce humaine mais les souris ont 2 qualités expérimentales majeures : on peut s’en procurer beaucoup avec un petit budget et elles se reproduisent très vite. On peut donc obtenir facilement beaucoup de souris de 3ème génération.
En laboratoire, les chercheurs ont ainsi comparé les souris de 3ème génération descendantes de 2 lots de souris, les unes recevant du DES après fécondation, les autres non. Chez les souris femelles de 3ème génération DES, les biologistes ont observé une fréquence accrue des cancers utérins, de kystes de l’ovaire et d’anomalies de l’appareil génital. Chez les souris mâles de 3ème génération DES, il y avait une fréquence accrue d’anomalies de l’appareil génital.

Il n’est pas possible de transposer ces résultats aux humains car il est fréquent que des anomalies provoquées expérimentalement chez les souris ne soient pas observées chez les humains. Cependant, cette expérience a eu le mérite d’attirer l’attention sur l’intérêt de se poser des questions sur la 3ème génération issue de « mères DES ».

B - Chez les enfants de "FILLES DES".

Chez leurs filles

Anomalies génitales ?

• En 2002, aux Etats Unis, l’équipe de RH Kaufman a publié les résultats de l’observation gynécologique très complète de 28 filles issues de « filles DES ». Les médecins ont constaté que les filles de 3ème génération ne présentaient aucune malformation de l'appareil génital, alors que la majorité de leurs mères en étaient porteuses.

• Depuis, d'autres études (Titus-Ernstoff 2010, Epelboin 2010) n'ont pas relevé d'élévation significative de ces malformations.

• En France, l'association Réseau D.E.S. France a réalisé l’Etude DES 3 Générations en 2013. Cette recherche a abouti à la publication d'un article (auxquelles les informations ci-dessous font notamment référence), dans la revue Thérapie : Adverse health effects in children of women exposed in utero to diethylstilbestrol (DES). Thérapie 2016;71:395-404.

Cet article compare 4406 enfants issus de « filles DES » à 6203 enfants issus de femmes non exposées au DES (groupe témoin) d'une part et à la population générale grâce aux statistiques publiées dans Eurocat, la base européenne de données sur les anomalies congénitales, d'autre part. Dans cette étude, il n'a pas non plus été observé d'augmentation des anomalies génitales.

Reproduction
Les seules particularités ont été rapportées dans une étude de 2006 (Titus-Ernstoff) qui a trouvé, après l’apparition des règles, un léger retard dans l’installation d’un cycle régulier (16 ans et 2 mois, au lieu de 15 ans et 8 mois pour le groupe témoin), puis des règles plus souvent irrégulières.
Il y avait une augmentation globale des cas d'infertilité, mais elle n'était statistiquement significative que pour la tranche d'âge « 30 ans et plus ». Le nombre d’enfants nés dans le groupe « exposées » (1,6) était inférieur à celui des « non exposées » (1,9).

La conclusion est que le haut risque de troubles de la fertilité et des grossesses des « filles DES » exposées in utero n’était pas observé chez leurs filles. Cependant, une possible augmentation des cas d’infertilité dans cette cohorte encore jeune incite à poursuivre les recherches. En pratique, ces perturbations modérées amènent à proposer un suivi gynécologique et obstétrical habituel.

Tumeurs
Une étude sur ce sujet n’a montré aucune tumeur de l’utérus mais trois cas de cancers de l’ovaire (Titus-Ernstoff 2008). On ne peut conclure à partir de ces cas qui peuvent être liés au hasard. Aucun autre cas n’a été publié depuis 2008, en particulier dans l’étude française portant sur plus de 2000 « petites-filles DES » mais les recherches doivent être poursuivies (Tournaire, 2016).


Chez leurs garçons

Hypospadias
L'hypospadias est l'ouverture de l’orifice urinaire sous la verge et non à l’extrémité. Cette anomalie bénigne est évidente dès la naissance et se traite par une intervention chirurgicale.

En 2002, aux Pays-Bas, l’équipe de H. Klip a publié les résultats préliminaires obtenus en observant les 8.934 fils des 16.284 mères participant à la cohorte « Oméga ». Cette cohorte regroupe des femmes ayant des problèmes de fertilité. Les médecins ont trouvé 4 hypospadias chez les 205 fils de 3ème génération DES (2% des fils) et 8 hypospadias chez les 8.729 autres fils (0,1%).
Les chercheurs en ont conclu que le risque d’hypospadias reste rare chez les fils de « 3ème génération DES » mais qu’il est probablement plus élevé que chez les autres garçons.

Depuis 2002, plusieurs études ont fait état de risque accru d'hypospadias chez les « petits-fils DES », avec des risques relatifs très hétérogènes (multipliés par 4,9 à 21,3).
L'étude française publiée en 2016 retrouve un facteur de risque de 4,6 : proche de celui déterminé dans deux autres études (Pons, en 2005 : 5 et Brouwers en 2006 : 4,9).

On peut en conclure que le risque d’hypospadias est modérément accru chez les garçons de 3ème génération DES. Cependant cette anomalie ne concerne qu’un petit nombre de ces garçons (moins de 2%).

Tumeurs
Une publication américaine n’ a pas rapporté d’augmentation de cancers, en particulier il n’y avait pas d’augmentation des cancers du testicule. (Titus-Ernstoff 2008)
L'étude française (Tournaire 2016) n'a pas trouvé d'augmentation de cancers.


Chez leurs filles et leurs garçons : des signaux d'alerte

Depuis quelques années, des études suggèrent que le DES pourrait avoir des effets extra-génitaux sur la 3e génération.

Atrésies de l'oesophage ?
En 2007, une équipe néerlandaise de chirurgie pédiatrique menant une enquête sur les causes possibles des malformations congénitales graves de l’œsophage (obstruction), a constaté qu’il était difficile d’expliquer ces malformations par une anomalie génétique précise. Ils sont donc partis à la recherche d’autres causes. Ainsi, ils ont cherché si le DES pouvait avoir une influence.
Ils ont examiné les dossiers de 8.848 enfants du nord des Pays-Bas inscrits dans le registre EUROCAT des porteurs de malformations congénitales. Ils ont ensuite recherché qui, parmi eux, avait comme mère une « fille DES ». Ils ont alors constaté que 4 des 117 enfants porteurs de malformations graves de l’œsophage descendent d’une « fille DES », (soit 3,4%), alors que, chez les 8.731 autres porteurs de malformations, 32 sont les enfants d’une « fille DES », (soit 0,37%).

Depuis, une étude américaine en 2010 (Titus-Ernstoff) a trouvé une augmentation non significative de cette malformation.

L'étude française de 2016 (Tournaire) a trouvé une augmentation du nombre d'atrésies de l'oesophage : 16 cas dans le « groupe DES » et 1 dans le « groupe témoin ».

Malformations cardio-vasculaires ?
Une étude américaine de 2010 (Titus-Ernstoff) avait évoqué une élévation de ce type de malformations, mais sans pouvoir conclure.
Les données de l'étude française (Tournaire 2016) suggèrent une augmentation des malformations cardio-vasculaires: une augmentation globale de ce type d’anomalies ainsi que de l'une d'entre elles en particulier : la tétralogie de Fallot.
Des études complémentaires sont donc nécessaires.

Fentes palatines ou labiales ?
L'étude française (Tournaire 2016), a relevé des cas de fentes palatines ou labiales en plus grand nombre qu'attendu. Aucun travail précédent n'avait relevé de telles anomalies.


Que retenir de ces signaux d'alerte ?
Pour cette 3ème génération qui n'avait pas été exposée directement au DES, il avait été observé des effets transgénérationnels pour l'appareil génital avec l'hypospadias.
En 2016, différentes études suggèrent une telle transmission en dehors de la sphère génitale. C'est le cas de l'atrésie de l'oesophage.

Si cette énumération de possibles effets transgénérationnels est impressionnante, elle ne reflète pas directement ce que vivent la plupart des « familles DES », qui ne présenteront aucune complication. De plus, il faut distinguer les conséquences sévères, tout spécialement les cancers et complications de grossesses qui
ont frappé la deuxième génération, de celles qui sont mineures comme c'est le cas pour la plupart des anomalies observées dans la troisième génération.

Néanmoins, ces informations confirment la nécessité de poursuivre des recherches. Le DES est considéré comme modèle d'étude pour les perturbateurs endocriniens. Une meilleure connaissance de ses effets bénéficiera aux « familles DES » mais également à l'ensemble de la population.

Chez leurs filles et leurs garçons : le handicap

Une des conséquences les plus sévères retrouvées pour cette « 3ème génération DES » est l'Infirmité Motrice Cérébrale (IMC).
L'étude française (Tournaire 2016) a relevé un taux d'enfants IMC, multiplié par 10,5 par rapport au groupe témoin. Ce taux est corrélé à l'augmentation de la prématurité. Dans cette étude, 24% des « petits-enfants DES » sont nés prématurément, soit un taux comparable aux 26% d'une étude américaine (Hoover 2011).

Au total, pour la troisième génération et avec un recul maintenant important, les anomalies observées sont rares. Une inquiétude à ce sujet est souvent exprimée dans les « familles DES ». A ce jour, les informations que nous avons permettent d'être rassurant. Ceci n’empêche pas de rester vigilant et de poursuivre les recherches.

... les enfants des 'fils DES'

Les études concernant les enfants des « fils DES » sont très rares.
Lors de l'Etude Distilbène 3 générations, menée par l'association, des données ont pu être recueillies chez ces enfants. Une étude rétrospective a ainsi évalué les malformations de 405 enfants de « fils DES » (196 filles et 209 garçons). Globalement ces "petits-enfants DES" ne présentaient pas plus de malformations que les enfants du "groupe témoin" (non exposés).

Les seules augmentations significatives concernaient certaines malformations génitales chez les garçons : cryptorchidie et hypoplasie du pénis. Il n’y avait pas d’augmentation du taux d’hypospadias. Ces résultats doivent être considérés comme un signal d’alerte en raison de la méthode, rétrospective, et du petit nombre de cas.

Les malformations génitales féminines n’étaient pas plus fréquentes.

Noter qu’il n’y avait pas d’augmentation des malformations extra-génitales, en particulier digestives ou cardiaques, alors que celles-ci ont été observées chez les enfants des « filles DES » (atrésie de l’oesophage et malformation cardiaque).