En France, en 2023, ces “petits-enfants DES“ ont moins de 55 ans, avec un âge moyen de 25 ans. Leur nombre est estimé à 300 000 (Tournaire 2018).
Ces personnes peuvent vivre des séquelles de la prématurité et ont des risques accrus de certaines malformations.
Les données quant à la fertilité et au déroulé des grossesses sont rassurantes.
FILLES des « Filles DES »
Quelles sont les conséquences pour ces filles de troisième génération ? Cette question est souvent posée par les membres des « familles DES » qui redoutent que se produisent, comme pour les « filles DES », des malformations, des troubles de la reproduction ou des tumeurs.
Malformations génitales
Il n’avait pas été observé d’augmentation des anomalies génitales dans plusieurs études (Kaufman 2002, Titus-Ernstoff 2010, Epelboin 2010, Tournaire 2010 et Tournaire 2016). Une publication rétrospective récente portant sur 759 « petites filles DES » réalisée par notre association, a rapporté une légère augmentation du taux de malformations, en particulier de 3 cas de syndrome Rokitansky (absence d’utérus) (Wautier 2019). Cette observation interprétée comme un signal d’alerte, appelait à poursuivre les recherches. C’est chose faite : une réévaluation de cette étude, en tenant compte des processus génétiques à l’origine du syndromes de Rokitansky et des données statistiques chez les « filles DES » permet d’exclure un rôle du DES dans la survenue de ce syndrome. (Guerrier 2022).
Point important, ces « petites filles DES » ne sont pas frappées par les nombreuses malformations de l’utérus de leurs mères, avec en particulier les utérus en « T » et hypoplasiques.
Cycle menstruel
Depuis 2006, Titus compare des « petites-filles DES » à un groupe témoin. En 2006 et 2019 les études ont montré que les âges des premières règles étaient identiques dans les deux groupes (12,6 ans), mais les règles étaient plus irrégulières avec des périodes d’aménorrhées plus fréquentes.
Fertilité
Deux études récentes, l’une française, l’autre américaine n’ont pas trouvé d’augmentation du taux d’infertilité. (Wautier 2019, Titus 2019).
Grossesses
Notre étude de 2019 portant sur 121 grossesses (Wautier 2019) et l’étude de Titus 2019 portant sur 359 grossesses observent des augmentations modérées, non significatives, des taux de grossesses extra- utérines, fausses-couches et accouchements prématurés. Ces résultats ne permettent pas de conclure sur l’évolution de ces grossesses en raison de leur faible nombre. Il convient donc d’attendre de nouvelles recherches avec des effectifs suffisants.
Un point est rassurant : on peut considérer dès maintenant qu’il n’y a pas de récidive des nombreux accidents de grossesses observés chez leurs mères, les « filles DES ».
Tumeurs
L’attention a été attirée par l’expérimentation chez la souris qui a montré une augmentation de cancers de l’utérus et de tumeurs bénignes ou malignes de l’ovaire.
Une étude sur ce sujet n’a montré aucune tumeur de l’utérus mais trois cas de tumeurs de l’ovaire : un cancer et deux tumeurs borderline (Titus-Ernstoff 2008). On ne peut conclure à ce jour (2021), à partir de ces trois cas qui peuvent être liés au hasard. Aucun autre cas n’a été publié depuis 2008, en particulier dans l’étude française portant sur plus de 2000 « petites-filles DES », mais les recherches doivent être poursuivies (Tournaire 2016).
En novembre 2020 a été publié en France un premier cas d’adénocarcinome à cellules claires (ACC) du col de l’utérus chez une « petite-fille DES » de 8 ans (Gaspari, novembre 2020).
Ce cas est bien exceptionnel puisque des millions de « petites-filles DES » dans le monde ont dépassé l’âge habituel du 1er pic de survenue de ce cancer, autour de 20 ans. Par ailleurs des ACC peuvent se produire en dehors de toute exposition au DES. Parmi les nombreux cas d’ACC publiés, 1/3 concernent des femmes non exposées et 2/3 des « filles DES » (de 2ème génération).
A ce stade, on ne peut trancher entre relation de cause à effet avec le DES ou cas lié au hasard. On se doit cependant de retenir cette observation comme un signal d’alerte à garder à l’esprit.
En pratique, ces informations amènent à proposer un suivi gynécologique et obstétrical habituel, en restant vigilant devant des anomalies telles que des métrorragies.
Références
Kaufman RH, Adam E. Findings in female offspring of women exposed in utero to diethylstilbestrol. Obstet Gynecol. 2002;99:197-200. doi: 10.1046/j.1525-1438.2001.01007.x. https://ijgc.bmj.com/content/11/3/247
Titus-Ernstoff L, Troisi R, Hatch EE, Palmer JR, Hyer M, Kaufman R, Adam E, Noller K, Hoover RN. Birth defects in the sons and daughters of women who were exposed in utero to diethylstilbestrol (DES). Int J Androl. 2010;33:377-84. https://doi.org/10.1111/j.1365-2605.2009.01010.x
Epelboin S. Filles et garçons de la 3e génération influence de l’exposition intra-utérine au DES sur la descendance des femmes exposées. In Levadou A. Tournaire M. DES Trois générations : réalités – perspectives. Réseau D.E.S. France éditeur, Mont de Marsan. 2010:127-42.
Tournaire M, Epelboin S, Devouche E, Viot G, Le Bidois J, Cabau A, Dunbavand A, Levadou A. Adverse health effects in children of women and men exposed in utero to DES. Therapie.2016;71:395-404. https://doi.org/10.1016/j.therap.2016.01.006
Tournaire M. Surveillance des grossesses chez les femmes exposées au DES in utero. In Levadou A. Tournaire M. DES Trois générations : réalités – perspectives. Réseau D.E.S. France éditeur, Mont de Marsan. 2010:81-95.
Tournaire M, Haie-Meder C. Cancer et DES : 3 générations. In Levadou A. Tournaire M. DES Trois générations : réalités – perspectives. Réseau D.E.S. France éditeur, Mont de Marsan. 2010:143-159.
Wautier A, Tournaire M, Devouche E, Epelboin S, Pouly JL, Levadou A. Genital tract and reproductive characteristics in daughters of women and men prenatally exposed to diethylstilbestrol (DES). Therapie. 2020;75:439-448. https://doi.org/10.1016/j.therap.2019.10.004
Guerrier D, Epelboin S, Tournaire M. High incidence of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome syndrome in third-generation DES women. Therapie. 2022 Nov-Dec;77(6):731-734. doi: 10.1016/j.therap.2022.02.003.
Titus-Ernstoff L, Troisi R, Hatch EE, Wise LA, Palmer J, Hyer M, Kaufman R, Adam E, Strohsnitter W, Noller K, Herbst AL, Gibson-Chambers J, Hartge P, Hoover RN. Menstrual and reproductive characteristics of women whose mothers were exposed in utero to diethylstilbestrol (DES). Int J Epidemiol. 2006;35:862-8. https://doi.org/10.1093/ije/dyl106
Titus L, Hatch EE, Drake KM, Parker SE, Hyer M, Palmer JR, Strohsnitter WC, Adam E, Herbst AL, Huo D, Hoover RN, Troisi R. Reproductive and hormone-related outcomes in women whose mothers were exposed in utero to diethylstilbestrol (DES): A report from the US National Cancer Institute DES Third Generation Study. Reprod Toxicol. 2019;84:32-38. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2018.12.008
Titus-Ernstoff L, Troisi R, Hatch EE, Hyer M, Wise LA, Palmer JR, Kaufman R, Adam E, Noller K, Herbst AL, Strohsnitter W, Cole BF, Hartge P, Hoover RN. Offspring of women exposed in utero to diethylstilbestrol (DES) : a preliminary report of benign and malignant pathology in the third generation. Epidemiology. 2008;19:251-7. https://doi.org/10.1097/ede.0b013e318163152a
Gaspari L, Paris F, Cassel-Knipping N, Villeret J, Verschuur A, Soyer-Gobillard MO, Carcopino-Tusoli X, Hamamah S, Kalfa N, Sultan C. Diethylstilbestrol exposure during pregnancy with primary clear cell carcinoma of the cervix in an 8-year-old granddaughter : a multigenerational effect of endocrine disruptors? Hum Reprod. 2021;36:82-86. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa267
FILS des « Filles DES »
Hypospadias
Il a été observé dans sept études un risque relatif d’hypospadias de l’ordre de 4 environ (extrêmes 1,7 et 21) (Epelboin 2010, Kalfa 2011, Tournaire 2016).
Une augmentation du taux des cryptorchidies a été rapportée dans une étude (Tournaire 2016).
Références
Epelboin S. Filles et garçons de la 3e génération influence de l’exposition intra-utérine au DES sur la descendance des femmes exposées. In Levadou A. Tournaire M. DES Trois générations : réalités – perspectives. Réseau D.E.S. France éditeur, Mont de Marsan. 2010:127-42.
Kalfa N, Paris F, Soyer-Gobillard MO, Daures JP, Sultan C. Prevalence of hypospadias in grandsons of women exposed to diethylstilbestrol during pregnancy: a multigenerational national cohort study. Fertil Steril. 2011;95:2574-7. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.02.047
Tournaire M, Epelboin S, Devouche E, Viot G, Le Bidois J, Cabau A, Dunbavand A, Levadou A. Adverse health effects in children of women and men exposed in utero to DES. Therapie. 2016;71:395-404. https://doi.org/10.1016/j.therap.2016.01.006
FILLES et FILS des « Filles DES »
Atrésie de l’œsophage
Trois études ont rapporté une augmentation de fréquence : Felix et coll. (2007) a évoqué cette augmentation aux Pays-Bas, Titus–Ernstoff (2010) a trouvé un doublement dans la cohorte américaine par rapport au taux attendu mais cette différence n’était pas significative. Dans l’étude française (Tournaire 2016) l’augmentation du nombre d’atrésies était hautement significative.
Malformations cardiaques
Une étude américaine avait évoqué une augmentation des malformations cardiaques chez les « petites-filles DES » (Titus-Ersntoff 2010). L’étude française, comparant plus de 4000 enfants de troisième génération exposés à plus de 6000 témoins, a rapporté une augmentation significative de l’ensemble des malformations cardiaques (Tournaire 2016). L’examen détaillé de onze de ces malformations a fait apparaître une augmentation du taux de tétralogies de Fallot, non significative par rapport aux témoins mais significative par rapport à la population générale. Ces données constituent un signal d’alarme qui incite à poursuivre les recherches.
Infirmes Moteurs Cérébraux (IMC)
La comparaison des petits-enfants exposés et non exposés a montré une forte élévation du taux d’IMC, avec un risque relatif de 10,5 (IC95% 3,6-30,6), lié à l’augmentation des naissances prématurées. Ces IMC représentent la conséquence la plus sévère pour cette troisième génération (Tournaire 2016).
Trouble du neuro-développement
Une étude de 2018 a montré pour la première fois une augmentation significative des Troubles de Déficit d’Attention avec ou sans Hyperactivité (TDAH), qui sont interprétés comme un effet transgénérationnel du DES (Kioumourtzoglou 2018).
Références
Felix JF, Steegers-Theunissen RPM, de Walle HEK, de Klein A, Torfs CP, Tibboel D. Esophageal atresia and tracheoesophageal fistula in children of women exposed to diethylstilbestrol in utero. Am J Obstet Gynecol. 2007;197:38.e1-e5. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2007.02.036
Titus-Ernstoff L, Troisi R, Hatch EE, Palmer JR, Hyer M, Kaufman R, Adam E, Noller K, Hoover RN. Birth defects in the sons and daughters of women who were exposed in utero to diethylstilbestrol (DES). Int J Androl. 2010;33:377-84. https://doi.org/10.1111/j.1365-2605.2009.01010.x
Tournaire M, Epelboin S, Devouche E, Viot G, Le Bidois J, Cabau A, Dunbavand A, Levadou A. Adverse health effects in children of women and men exposed in utero to DES. Therapie. 2016;71:395-404. https://doi.org/10.1016/j.therap.2016.01.006Kioumourtzoglou MA, Coull BA, O’Reilly EJ, Ascherio A, Weisskopf MG. Association of exposure to diethylstilbestrol during pregnancy with multigenerational neurodevelpmental deficits. JAMA Pediatr. 2018;172:670-677 https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2018.0727
Guide pratique destiné aux professionnels de la santé
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