DISTILBÈNE, un modèle de perturbateur endocrinien

Mise à jour : 1 novembre 2021

Les perturbateurs endocriniens, qu’est-ce que c’est ? 

Vidéo de l’INSERM, Bernard Jégou 

Définition

D’après l’Organisation mondiale de la santé (OMS), « un perturbateur endocrinien (PE) est une substance chimique, d’origine naturelle ou artificielle, étrangère à l’organisme, qui peut interférer avec le fonctionnement du système endocrinien et induire des effets néfastes sur cet organisme ou sur ses descendants ».

La notion de perturbateurs endocriniens a été évoquée pour la première fois à la conférence de Winspread en 1991.

Schéma du système endocrinien
Schéma du système endocrinien

Système endocrinien

Le système endocrinien regroupe des glandes, hypophyse, thyroïde, ovaires, testicules etc. qui produisent des hormones et les libèrent dans le sang. Ces hormones ont un rôle essentiel de « messagers chimiques » qui vont agir sur les cellules en se fixant sur des « récepteurs » spécifiques. Elles ont des fonctions variées : stimuler la croissance et le développement des organes, coordonner les étapes de la reproduction, contrôler la nutrition, le système nerveux etc. Elles participent aussi à l’équilibre des grandes constantes telles que la température, la glycémie ou la pression artérielle.

Modes d’action des perturbateurs endocriniens

Les PE peuvent interférer dans toutes ces fonctions du système endocrinien avec deux modes d’action possibles :

–  imiter l’action d’une hormone, c’est l’effet « mimétique »,

–  empêcher la production d’une hormone, son transport, ou sa fixation sur les récepteurs, c’est l’effet « antagoniste ». 

DES, « modèle » des perturbateurs endocriniens

Publication du Dr Herbst en 1971

En 1971, un chercheur américain, Arthur Herbst a observé la recrudescence d’une forme rare de cancers gynécologiques chez des adolescentes et de jeunes adultes, l’adénocarcinome à cellules claires du col de l’utérus ou du vagin (ACC). L’analyse de ces cas a montré que les mères de ces femmes avaient pris du DES lors de leurs grossesses. Ainsi a été découvert un effet transgénérationnel d’une substance capable d’entraîner un cancer chez une fille exposée in utero.

Comme l’exprime Fenichel (2010), la prescription de DES à des femmes enceintes a eu les conséquences dramatiques connues, mais, paradoxalement, a aussi permis l’émergence de concepts nouveaux à partir d’une véritable expérimentation humaine involontaire.

Il faut ajouter que le DES est une hormone artificielle ayant des effets estrogéniques puissants, supérieurs à ceux des estrogènes naturels. C’est pour ces raisons que le DES est très utilisé pour étudier les effets de cette catégorie d’hormones chez l’animal, habituellement des rongeurs. Ainsi s’explique le terme souvent employé pour DES de « modèle » des perturbateurs endocriniens.

L’exposition au Distilbène : une expérimentation humaine involontaire riche en enseignements. Pr Fénichel (2010) 

En 2010, Réseau D.E.S. France a organisé au Palais du Luxembourg le colloque “DES – Trois générations : réalités – perspectives“, visant notamment à faire le point des connaissances scientifiques sur le DES. Le Pr Fénichel, endocrinologue-gynécologue, professeur de médecine et biologie de la reproduction au CHU de Nice, avait intitulé son intervention “L’exposition au Distilbène : une expérimentation humaine involontaire, riche en enseignements“. 

Il indiquait dans sa conclusion : 

Si l’exposition au DES constitue un épisode douloureux et peu glorieux de l’histoire de la médecine par les conséquences qu’elle a entraînées sur une ou plusieurs générations, elle a aussi constitué de façon involontaire un modèle expérimental humain exceptionnel qui a contribué à l’émergence de nouveaux concepts essentiels dans la compréhension des causes environnementales des maladies, et plus précisément dans le rôle exercé par les perturbateurs endocriniens environnementaux dans la programmation à distance des pathologies adultes, comme par exemple le Bisphénol A, synthétisé en même temps que le DES et proche d’un point de vue chimique de cet estrogène de synthèse.

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Particularités des perturbateurs endocriniens

Doses et effets

Habituellement, les effets toxiques d’une substance dangereuse dépendent de la dose, donc sont proportionnels à la concentration dans l’organisme.  En dessous d’un certain niveau, cette exposition est sans effet. On parle alors d’effet de seuil et la recherche peut définir ces niveaux de dangerosité.

Pour les perturbateurs endocriniens les chercheurs se heurtent à plusieurs difficultés :

  • Des effets peuvent se produire à très faible dose grâce au mécanisme d’action sur les récepteurs.
  • Le dosage de ces faibles concentrations demande des méthodes adaptées qui varient et s’affinent avec le temps.
  • Le niveau de preuve de leurs impacts est variable selon les molécules avec, pour certaines d’entre elles, un faisceau de probabilité d’effets sur la santé, mais, pour beaucoup, des doutes sur ces effets. 
  • Enfin une conclusion sur un PE n’est pas, le plus souvent, transférable à d’autres PE. 

Fenêtre d’exposition. 

La sensibilité aux PE peut varier selon la période de la vie. Par exemple, la période de formation de l’utérus se situe principalement avant le deuxième mois de grossesse. Ainsi, pour le DES, ce sont les expositions précoces qui entraînent les malformations utérines observées chez les « filles DES ».

Effets en deux temps 

La survenue de cancer ACC avec un pic autour de vingt ans est expliquée par une première étape de sensibilisation des cellules de l’utérus et du vagin

au début de la vie intra utérine. Dans un second temps, à partir de la puberté, les hormones sécrétées, dont les estrogènes, produisent leur effet carcinogène en quelques années.

Transmission entre générations

Dans l’espèce humaine, il a été observé des effets sur la deuxième génération, exemple malformations de l’utérus chez les « filles DES » et, sur la troisième génération, exemple hypospadias (orifice urinaire situé sous la verge et non à l’extrémité) chez les « petits fils DES ». Il n’a pas été rapporté d’effets sur la quatrième génération dans l’espèce humaine mais des études en ont observé chez l’animal : infertilité par réduction de la production de spermatozoïdes. ( (Fénichel 2010 et Anway, ref 1 dans  Fénichel 2010).

Deux mécanismes sont décrits pour expliquer ces transmissions  

Transmission directe

Le DES reçu par la « mère DES » traverse le placenta et peut avoir deux types d’effets directs :

  • sur la deuxième génération : par exemple malformation de l’utérus de sa « fille DES », par perturbation de la formation de cet organe qui se produit en début de grossesse,
  • sur la troisième génération : comme le montre la figure (femmes enceinte avec spot sur les ovaires) , le DES pourrait agir directement sur les «cellules germinales » déjà présentes à ce stade dans les ovaires ou les testicules des «enfants DES » , qui produiront plus tard les ovocytes (ou ovules) ou les spermatozoïdes.

Transmission grâce à des modifications épigénétiques

L’épigénétique est une discipline qui étudie les mécanismes modifiant l’expression des gènes sans changer leur structure en ADN. Ce sont donc les messages provenant des gènes et destinés aux cellules qui sont modifiés, par exemple par des PE, et ces modifications pourraient se transmettre d’une génération à l’autre.

De très nombreux perturbateurs endocriniens

De nombreuses substances, présentes dans notre environnement quotidien, sont soupçonnées d’être des PE et les chercheurs continuent d’en découvrir. Nous pouvons être exposés par de multiples voies, ingestion, inhalation, contact cutané.

Ces molécules sont présentes dans des produits pharmaceutiques. Le DES et les hormones thyroïdiennes en sont des exemples, mais aussi dans des produits de consommation courante :

Dérivés phénoliques

bisphénols, parabènes qui se trouvent dans les contenants alimentaires (boîtes de conserve, bouteilles plastiques, pots de yaourts, tickets de caisse).

Parmi eux le Bisphénol A a été découvert à la même époque que le DES à la fin des années 30. Sa formule chimique est proche de celle du DES. Il a la propriété de rigidifier certains plastiques d’où sa large utilisation dans les contenants dont les biberons ou ustensiles alimentaires. Il a été interdit pour les biberons en 2015. 

Pesticides 

Ce sont des produits chimiques employés contre les parasites animaux et végétaux des cultures.

  Le chlordécone est un insecticide utilisé aux Antilles françaises entre 1973 et 1993 pour combattre le charançon du bananier. Une étude de 2010 suggère un lien de causalité entre ce produit et la survenue du cancer de la prostate. 

Retardateurs de flammes

Ils sont présents dans les mousses pour le mobilier.

Phtalates 

Ils sont présents dans les jouets plastiques, les bouteilles plastiques.

L’ANSES (Agence nationale de sécurité sanitaire, de l’alimentation, de l’environnement et du travail) 

est chargée d’établir une liste des substances pouvant présenter des propriétés de perturbateurs endocriniens et de les classer en différents niveaux de dangerosité « avérés, présumés, suspectés ». Cette évaluation se heurte à des difficultés scientifiques comme nous l’avons écrit plus haut (Doses et effets).

L’agence a identifié en 2019 une liste de 906 substances à évaluer du fait de leur activité endocrinienne potentielle. Parmi celles-ci 59 ont été retenues pour établir en priorité leur score de dangerosité, au rythme de 5 ou 6 par an.

Un groupe de travail sur les PE

sous la responsabilité de cinq ministères, ce groupe a rassemblé plus de cents participants d’horizons divers :  santé, environnement, industrie, associations, syndicat etc. J’y ai participé en tant que gynécologue et en tant que membre du conseil scientifique de l’association Réseau DES France. Il s’est confirmé que ce sujet des PE est très complexe et abordé avec des points de vue difficilement conciliables. Ainsi certains militants d’association souhaitaient l’interdiction de tous les PE. Des industriels insistaient pour que les scores de dangerosité soient élaborés sur des preuves, que les chercheurs ont du mal à apporter, et non selon un emploi excessif de notre principe de précaution. 

Toutefois ces recherches et concertations ont abouti à l’élaboration de la Deuxième stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens pour 2019-2022 avec trois axes que nous ne pouvons qu’approuver :

  • protéger la population, informer ;
  • prévenir l’imprégnation de l’environnement ;
  • améliorer les connaissances.

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